cancerspЮжно-Российский онкологический журнал/ South Russian Journal of CancerSouth Russian Journal of Cancer2686-9039АНО "Перспективы онкологии"10.37748/2686-9039-2022-3-1-2cancersp-151Research ArticleОригинальная статьяORIGINAL ARTICLEПроизводное бензимидазола как эффективное противоопухолевое средство в лечении сингенных опухолей легкого и меланомыA benzimidazole derivative as an effective antitumor agent in terms of syngeneic lung tumors and melanoma treatmenthttps://orcid.org/0000-0002-7553-6550КомароваЕ. Ф.KomarovaE. F.

Комарова Екатерина Федоровна – д.б.н., профессор РАН, ведущий научный сотрудник; заведующая кафедрой биомедицины (и психофизиологии)

SPIN: 1094-3139, AuthorID: 348709, ResearcherID: T-4520-2019, Scopus AuthorID: 55890096600

344022, Российская Федерация, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29

344037, Российская Федерация, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, д. 63

Ekaterina F. Komarova – Dr. Sci. (Biol.), Professor of the RAS, Head of the Biomedicine Department (and Psychophysiology); leading research fellow

SPIN: 1094-3139, AuthorID: 348709, ResearcherID: T-4520-2019, Scopus AuthorID: 55890096600

Rostov-on-Don

katitako@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-9182-6101МорковникА. С.MorkovnikA. S.

Морковник Анатолий Савельевич – д.х.н., главный научный сотрудник, заведующий лабораторией органического синтеза

SPIN: 5481-1540, AuthorID: 147421, ResearcherID: A-6380-2016, Scopus Author ID: 6507212943

г. Ростов-на-Дону

Anatolii S. Morkovnik – Dr. Sci. (Chem.), chief research fellow, Head of the Laboratory of Organic Synthesis

SPIN: 5481-1540, AuthorID: 147421, ResearcherID: A-6380-2016, Scopus Author ID: 6507212943

Rostov-on-Don

https://orcid.org/0000-0003-2485-2139ЖуковскаяО. Н.ZhukovskayaO. N.

Жуковская Ольга Николаевна – к.х.м., старший научный сотрудник НИИ ФОХ ЮФУ

SPIN: 1923-4580, AuthorID: 1057560, ResearcherID: R-3988-2016, Scopus Author ID: 16485855000

г. Ростов-на-Дону

Olga N. Zhukovskaya – Cand. Sci. (Chem.), senior research fellow

SPIN: 1923-4580, AuthorID: 1057560, ResearcherID: R-3988-2016, Scopus Author ID: 16485855000

Rostov-on-Don

https://orcid.org/0000-0002-1084-5176ВереникинаЕ. В.VerenikinaE. V.

Вереникина Екатерина Владимировна – д.м.н., заведующая отделением онкогинекологии

SPIN: 6610-7824, AuthorID: 734269, Scopus AuthorID: 57194271506

г. Ростов-на-Дону

Ekaterina V. Verenikina – Cand. Sci. (Med.), head of the oncogynecological department

SPIN: 6610-7824, AuthorID: 734269, Scopus Author ID: 57194271506

Rostov-on-Don

https://orcid.org/0000-0003-2616-0953ШевченкоН. А.ShevchenkoN. A.

Шевченко Наталья Алексеевна – аспирант

SPIN: 2748-2638, AuthorID: 735424

г. Ростов-на-Дону

Natalya A. Shevchenko – PhD student

SPIN: 2748-2638, AuthorID: 735424

Rostov-on-Don

https://orcid.org/0000-0003-3753-4463ХодаковаД. В.KhodakovaD. V.

Ходакова Дарья Владиславовна – младший научный сотрудник

SPIN: 8718-3983, AuthorID: 1056414

г. Ростов-на-Дону

Darya V. Khodakova – junior research fellow

SPIN: 8718-3983, AuthorID: 1056414

Rostov-on-Don

https://orcid.org/0000-0003-3436-1325КурбановаЛ. З.KurbanovaL. Z.

Курбанова Луиза Зулкаидовна – младший научный сотрудник

SPIN: 9060-4853, AuthorID: 1020533

г. Ростов-на-Дону

Luiza Z. Kurbanova – junior research fellow

SPIN: 9060-4853, AuthorID: 1020533

Rostov-on-Don

https://orcid.org/0000-0001-8734-9210МиндарьМ. В.MindarM. V.

Миндарь Мария Вадимовна – младший научный сотрудник

SPIN: 5148-0830, AuthorID: 1032029

г. Ростов-на-Дону

Mariya V. Mindar – junior research fellow

SPIN: 5148-0830, AuthorID: 1032029

Rostov-on-Don

https://orcid.org/0000-0003-0088-2990ЗаикинаЕ. В.ZaikinaE. V.

Заикина Екатерина Владиславовна – младший научный сотрудник

SPIN: 4000-4369, AuthorID: 1045258

г. Ростов-на-Дону

Ekaterina V. Zaikina – junior research fellow

SPIN: 4000-4369, AuthorID: 1045258

Rostov-on-Don

https://orcid.org/0000-0001-7823-3865ГалинаА. В.GalinaA. V.

Галина Анастасия Владимировна – младший научный сотрудник

SPIN: 9171-4476, AuthorID: 1071933

г. Ростов-на-Дону

Anastasiya V. Galina – junior research fellow

SPIN: 9171-4476, AuthorID: 1071933

Rostov-on-Don

НМИЦ онкологии; РостГМУРоссияNational Medical Research Centre for Oncology; Rostov State Medical UniversityRussian FederationНИИ ФОХ ЮФУРоссияInstitute of Physical and Organic Chemistry at Southern Federal UniversityRussian FederationНМИЦ онкологииРоссияNational Medical Research Centre for OncologyRussian Federation202221022022311521Copyright © Комарова Е.Ф., Морковник А.С., Жуковская О.Н., Вереникина Е.В., Шевченко Н.А., Ходакова Д.В., Курбанова Л.З., Миндарь М.В., Заикина Е.В., Галина А.В., 20222022Комарова Е.Ф., Морковник А.С., Жуковская О.Н., Вереникина Е.В., Шевченко Н.А., Ходакова Д.В., Курбанова Л.З., Миндарь М.В., Заикина Е.В., Галина А.В.Komarova E.F., Morkovnik A.S., Zhukovskaya O.N., Verenikina E.V., Shevchenko N.A., Khodakova D.V., Kurbanova L.Z., Mindar M.V., Zaikina E.V., Galina A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.cancersp.com/jour/article/view/151Цель исследования

Цель исследования. Оценка влияния производного бензимидазола дигидробромид-2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламино-этилимидазо-[1,2-a] бензимидазола (РУ-185) на рост эпидермоидной карциномы легкого Льюиса и меланомы В16-F10 при внутрижелудочном применении.

Материалы и методы

Материалы и методы. Для эксперимента использовали мышей линии C57Bl/6j самок, которым подкожно прививали сингенные опухоли: эпидермоидная карцинома легких Льюис (LLC) и меланома В16-F10. РУ-185 вводили внутрижелудочно животным в объеме 0,3 мл в течении 10 дней 1 раз в сутки. Для обеих опухолей в зависимости от разовых доз субстанции для введения выделены группы: 1-я и 4-я – 50 мг/кг, 2-я и 5-я – 220 и 3-я и 6-я – 500 мг/кг. Контрольным группам внутрижелудочно вводили физиологический раствор в аналогичных объемах и по той же схеме. Оценивали показатели: объем опухоли, увеличение продолжительности жизни (Т/С, %) и индекс торможения роста опухоли (ТРО, %).

Результаты

Результаты. Для животных с LLC во 2-й группе отмечается увеличение показателя продолжительности жизни (Т/С 162,3 %), а в 3-й показана тенденция к повышению показателя Т/С. В 1-е сутки после окончания лечения во 2-й и 3-й группах ТРО составил 73,0 % и 30,1 % соответственно (р < 0,05). На 7-е и 14-е сутки после окончания применения РУ-185 во 2-й и 3-ей группах объемы опухолей меньше в 3,5 и 1,4 раза (на 7-е сутки) и 2,3 и 1,3 раза (на 14-е сутки) соответственно, чем в контрольной группе (р < 0,05). В дозе 220 мг/кг показана полная регрессия опухолей LLC у 20 % животных. При росте В16-F10 продолжительность жизни во всех группах не различалась. Показаны межгрупповые различия динамики роста опухоли. Выраженные изменения обнаружены в 5-й группе (на 14-е сутки после окончания введения РУ-185 ТРО составил 48,7 %).

Заключение

Заключение. Исследованная химическая субстанция дигидробромид-2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо-[1,2-a] бензимидазола показала противоопухолевую эффективность в отношении сингенных опухолей: эпидермоидной карциномы легкого Льюиса и меланомы В16-F10 при внутрижелудочном введении, что обусловливает проведение дальнейших испытаний РУ-185 как потенциального препарата терапии злокачественных новообразований.

Purpose of the study

Purpose of the study. Evaluation of the effect of the benzimidazole derivative dihydrobromide‑2-(3,4‑dihydroxyphenyl)- 9‑diethylamino-ethylimidazo-[ 1,2‑a] benzimidazole (RU‑185) on the growth of Lewis lung epidermoid carcinoma and B16-F10 melanoma when administered intragastrically.

Materials and methods

Materials and methods. For the experiment, we used female C57Bl/6j mice, which were inoculated subcutaneously with syngeneic tumors: Lewis lung carcinoma (LLC) and B16-F10 melanoma. RU‑185 was administered intragastrically to animals in a volume of 0.3 ml for 10 days, 1 time per day. For both tumors, depending on single doses of the substance for administration, groups were divided: 1st and 4th – 50 mg/kg, 2nd and 5th – 220 and 3rd and 6th – 500 mg/kg. The control groups were injected intragastrically with physiological saline in the same volumes and according to the same scheme. The following parameters were assessed: tumor volume, increase in life expectancy (T/S, %) and tumor growth inhibition index (TGI, %).

Results

Results. For animals with LLC in the 2nd group there is an increase in the indicator of life expectancy (T/S 162.3 %), and in the 3rd group there is a tendency to an increase in the T/S indicator. On the 1st day after the end of treatment in the 2nd and 3rd groups TGI was 73.0 % and 30.1 %, respectively (р < 0.05). On the 7th and 14th days after the end of the use of RU‑185 in the 2nd and 3rd groups the volume of tumors is 3.5 and 1.4 times less (on the 7th day) and 2.3 and 1.3 times (on the 14th day), respectively than in the control group (р < 0.05). At a dose of 220 mg/kg, complete regression of LLC tumors was shown in 20 % of animals.

With the growth of B16-F10, the life expectancy of all groups did not differ. Intergroup differences in the dynamics of tumor growth are provided. Highlighted changes were found in the 5th group (on the 14th day after the end of the administration of RU‑185, TGI was 48.7 %).

Conclusion

Conclusion. The investigated chemical substance dihydrobromide‑2-(3,4‑dihydroxyphenyl)-9‑diethylamino-ethylimidazo- [1,2‑a] benzimidazole showed antitumor efficacy against syngeneic tumors: Lewis lung epidermoid carcinoma and B16-F10 melanoma when administered intragastrically which leads to further testing of RU‑185 as a potential drug for the treatment of malignant neoplasms.

дигидробромид-2-(34-дигидроксифенил)-9-диэтиламино-этилимидазо-[12-a] бензимидазолаэпидермоидная карцинома легких Льюисамеланома В16-F10противоопухолевая эффективностьвнутрижелудочное введениеdihydrobromide-2-(34-dihydroxyphenyl)-9-diethylamino-ethylimidazo-[12-a] benzimidazoleLewis lung carcinomamelanoma B16-F10antitumor efficacyintragastric administrationReferencesКит О. И., Шапошников А. В., Златник Е. Ю., Никипелова Е. А., Новикова И. А. Местный клеточный иммунитет при аденокарциноме и полипах толстой кишки. Сибирское медицинское обозрение. 2012;(4(76)):11–16.Kit O I, Shaposhnikov AV, Zlatnik E Yu, Nikipelova E A, Novikova I A. Local cellular immunity in adenocarcinoma and colon polyps. Siberian Medical Review. 2012;(4(76)):11–16. (In Russ.).Кит О. И., Франциянц Е. М., Никипелова Е. А., Комарова Е. Ф., Козлова Л. С., Таварян И.С. и др. Изменения маркеров пролиферации, неоангиогенеза и системы активации плазминогена в ткани рака прямой кишки. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015;(2(114)):40–45.Kit OI, Frantsiyants EM, Nikipelova EA, Komarova EF, Kozlova LS, Tavaryan IS, et al. Changes in markers of proliferation,Шатова О. П., Комарова Е. Ф., Ищенко Р. В., Комарова Е. Ю. Особенности метаболизма глюкозы в опухолевой ткани и сыворотке крови при раке молочной железы. Современные проблемы науки и образования. 2020;(2):117. https://doi.org/10.17513/spno.29634neoangiogenesis and plasminogen activation system in rectal cancer tissue. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2015;(2(114)):40–45. (In Russ.).Ali I, Lone MN, Aboul-Enein HY. Imidazoles as potential anticancer agents. Medchemcomm. 2017 Sep 1;8(9):1742–1773. https://doi.org/10.1039/c7md00067gShatova OP, Komarova EF, Ishhenko RV, Komarova EJu. Peculiarities of glucose metabolism in tumor tissue and blood serum in breast cancer. Modern problems of science and education. 2020;(2):117. (In Russ.). https://doi.org/10.17513/spno.29634Shalini K, Sharma PK, Kumar N. Imidazole and its biological activities: A review. Chem. Sin. 2010;1:36–47.Ali I, Lone MN, Aboul-Enein HY. Imidazoles as potential anticancer agents. Medchemcomm. 2017 Sep 1;8(9):1742–1773. https://doi.org/10.1039/c7md00067gSilva-Santisteban MC, Westwood IM, Boxall K, Brown N, Peacock S, McAndrew C, et al. Fragment-based screening maps inhibitor interactions in the ATP-binding site of checkpoint kinase 2. PLoS One. 2013;8(6):e65689. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0065689Shalini K, Sharma PK, Kumar N. Imidazole and its biological activities: A review. Chem. Sin. 2010;1:36–47.Penning TD, Zhu G-D, Gandhi VB, Gong J, Liu X, Shi Y, et al. Discovery of the Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor 2-[(R)-2-methylpyrrolidin-2-yl]-1H-benzimidazole-4-carboxamide (ABT-888) for the treatment of cancer. J Med Chem. 2009 Jan 22;52(2):514–523. https://doi.org/10.1021/jm801171jSilva-Santisteban MC, Westwood IM, Boxall K, Brown N, Peacock S, McAndrew C, et al. Fragment-based screening maps inhibitor interactions in the ATP-binding site of checkpoint kinase 2. PLoS One. 2013;8(6):e65689. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0065689Torres FC, García-Rubiño ME, Lozano-López C, Kawano DF, Eifler-Lima VL, von Poser GL, et al. Imidazoles and benzimidazoles as tubulin-modulators for anti-cancer therapy. Curr Med Chem. 2015;22(11):1312–1323. https://doi.org/10.2174/0929867322666150114164032Penning TD, Zhu G-D, Gandhi VB, Gong J, Liu X, Shi Y, et al. Discovery of the Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor 2-[(R)-2-methylpyrrolidin-2-yl]-1H-benzimidazole-4-carboxamide (ABT-888) for the treatment of cancer. J Med Chem. 2009 Jan 22;52(2):514–523. https://doi.org/10.1021/jm801171jWang W, Kong D, Cheng H, Tan L, Zhang Z, Zhuang X, et al. New benzimidazole-2-urea derivates as tubulin inhibitors. Bioorg Med Chem Lett. 2014 Sep 1;24(17):4250–4253. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2014.07.035Torres FC, García-Rubiño ME, Lozano-López C, Kawano DF, Eifler-Lima VL, von Poser GL, et al. Imidazoles and benzimidazoles as tubulin-modulators for anti-cancer therapy. Curr Med Chem. 2015;22(11):1312–1323. https://doi.org/10.2174/0929867322666150114164032Khattab M. Theoretical study of the geometric and electronic characterization of carbendazim-based drug (Nocodazole). Heliyon. 2020 Jun;6(6):e04055. https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2020.e04055Wang W, Kong D, Cheng H, Tan L, Zhang Z, Zhuang X, et al. New benzimidazole-2-urea derivates as tubulin inhibitors. Bioorg Med Chem Lett. 2014 Sep 1;24(17):4250–4253. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2014.07.035Błaszczak-Świątkiewicz K, Olszewska P, Mikiciuk-Olasik E. Biological approach of anticancer activity of new benzimidazole derivatives. Pharmacol Rep. 2014 Feb;66(1):100–106. https://doi.org/10.1016/j.pharep.2014.01.001Khattab M. Theoretical study of the geometric and electronic characterization of carbendazim-based drug (Nocodazole). Heliyon. 2020 Jun;6(6):e04055. https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2020.e04055ГОСТ 32296-2013. Методы испытаний по воздействию химической продукции на организм человека. М., 2014Błaszczak-Świątkiewicz K, Olszewska P, Mikiciuk-Olasik E. Biological approach of anticancer activity of new benzimidazole derivatives. Pharmacol Rep. 2014 Feb;66(1):100–106. https://doi.org/10.1016/j.pharep.2014.01.001ГОСТ 33044-2014. Принципы надлежащей лабораторной практики. М., 2015.GOST 32296-2013. Test methods for the effects of chemical products on the human body. Moscow, 2014. (In Russ.).Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под ред. А. Н. Миронова. М.: Гриф и К, 2013, 944 с.GOST 33044-2014. Principles of good laboratory practice. Moscow, 2015. (In Russ.).Kumar PR, Moore JA, Bowles KM, Rushworth SA, Moncrieff MD. Mitochondrial oxidative phosphorylation in cutaneous melanoma. Br J Cancer. 2021 Jan;124(1):115–123. https://doi.org/10.1038/s41416-020-01159-yGuidelines for conducting preclinical studies of medicines. Ed. by A. N. Mironov. Moscow: Vulture and K, 2013, 944 p.Neagu M. Metabolic Traits in Cutaneous Melanoma. Front Oncol. 2020 May 19;10:851. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.00851Kumar PR, Moore JA, Bowles KM, Rushworth SA, Moncrieff MD. Mitochondrial oxidative phosphorylation in cutaneous melanoma. Br J Cancer. 2021 Jan;124(1):115–123. https://doi.org/10.1038/s41416-020-01159-yVanhove K, Graulus G-J, Mesotten L, Thomeer M, Derveaux E, Noben J-P, et al. The Metabolic Landscape of Lung Cancer: New Insights in a Disturbed Glucose Metabolism. Front Oncol. 2019 Nov 15;9:1215. https://doi.org/10.3389/fonc.2019.01215Neagu M. Metabolic Traits in Cutaneous Melanoma. Front Oncol. 2020 May 19;10:851. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.00851Vanhove K, Graulus G-J, Mesotten L, Thomeer M, Derveaux E, Noben J-P, et al. The Metabolic Landscape of Lung Cancer: New Insights in a Disturbed Glucose Metabolism. Front Oncol. 2019 Nov 15;9:1215. https://doi.org/10.3389/fonc.2019.01215Vanhove K, Graulus G-J, Mesotten L, Thomeer M, Derveaux E, Noben J-P, et al. The Metabolic Landscape of Lung Cancer: New Insights in a Disturbed Glucose Metabolism. Front Oncol. 2019 Nov 15;9:1215. https://doi.org/10.3389/fonc.2019.01215

The authors declare that there are no conflicts of interest present.