cancerspЮжно-Российский онкологический журнал/ South Russian Journal of CancerSouth Russian Journal of Cancer2686-9039АНО "Перспективы онкологии"10.37748/2686-9039-2022-3-4-4cancersp-190Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESДинамика изменения экспрессии фактора неоангиогенеза VEGF в биоптатах опухолевой ткани у больных плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта при проведении терапии цетуксимабом и химиотерапииDynamics of changes in expression of VEGF neoangiogenic factor in tumor tissue bioptates in patients with squamous cell carcinoma of oral mucosa receiving cetuximab treatment and chemotherapyhttps://orcid.org/0000-0001-8723-5897ЛьяноваА. А.LyanovaA. A.

Льянова Аза Ахметовна - к.м.н., врач-онколог отделения противоопухолевой лекарственной терапии,

344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14‑я линия, д. 63

SPIN: 5292-6017,

AuthorID: 734487

Aza A. Lyanova - Cand. Sci. (Med.), MD, oncologist at the department of antitumor drug therapy,

63 14 line str., Rostov-on-Don 344037

SPIN: 5292-6017,

AuthorID: 734487

blackswan-11@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4236-6476ВладимироваЛ. Ю.VladimirovaL. Yu.

Владимирова Любовь Юрьевна - д.м.н., профессор, руководитель отдела лекарственного лечения опухолей,

г. Ростов-на-Дону

SPIN: 4857-6202,

AuthorID: 289090,

ResearcherID: U-8132-2019,

Scopus Author ID: 7004401163 

Liubov Yu. Vladimirova - Dr. Sci. (Med.), professor, head of tumor drug therapy department,

Rostov-on-Don

SPIN: 4857-6202,

AuthorID: 289090,

ResearcherID: U-8132-2019,

Scopus Author ID: 7004401163

lubovurievna@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-5964-2513УльяноваЕ. П.UlyanovaE. P.

Ульянова Елена Петровна - научный сотрудник лаборатории иммунофенотипирования опухолей, 

г. Ростов-на-Дону

SPIN: 1243-9475,

AuthorID: 759154,

Scopus Author ID: 57203357998

Elena P. Ulyanova - junior research fellow at the laboratory of tumor immunophenotyping, 

Rostov-on-Don

SPIN: 1243-9475,

AuthorID: 759154,

Scopus Author ID: 57203357998

uljanova_elena@lenta.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7793-9794АбрамоваН. А.AbramovaN. A.

Абрамова Наталия Александровна -  к.м.н., старший научный сотрудник отдела лекарственного лечения опухолей, 

г. Ростов-на-Дону

SPIN: 1784-8819,

AuthorID: 734048,

ResearcherID: U-6181-2019,

Scopus Author ID: 56737398800

Natalia A. Abramova - Cand. Sci. (Med.), senior researcher, department of tumor medical therapy, 

Rostov-on-Don

SPIN: 1784-8819,

AuthorID: 734048,

ResearcherID: U-6181-2019,

Scopus Author ID: 57215521055

pylulkin@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0965-0264СторожаковаА. Э.StorozhakovaA. E.

Сторожакова Анна Эдуардовна - к.м.н., врач отделения противоопухолевой лекарственной терапии, 

г. Ростов-на-Дону

SPIN: 2804-7474,

AuthorID: 734057,

ResearcherID: U-6202-2019,

Scopus Author ID: 57045921800

Anna E. Storozhakova - Cand. Sci. (Med.), MD, oncologist, department of tumor medical therapy, 

Rostov-on-Don

SPIN: 2804-7474,

AuthorID: 734057,

ResearcherID: U-6202-2019,

Scopus Author ID: 57045921800

maymur@list.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4865-8832ПоповаИ. Л.PopovaI. L.

Попова Ирина Леонидовна - к.м.н., старший научный сотрудник отдела лекарственного лечения опухолей, 

г. Ростов-на-Дону

SPIN: 4542-1937,

AuthorID: 413304

Irina L. Popova - Cand. Sci. (Med.), senior researcher, department of tumor medical therapy,

Rostov-on-Don

SPIN: 4542-1937,

AuthorID: 413304

sofira09@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5139-2639ТихановскаяН. М.TikhanovskayaN. M.

Тихановская Наталья Михайловна - врач-онколог отделения противоопухолевой лекарственной терапии, 

г. Ростов-на-Дону

SPIN: 9000-4877,

AuthorID: 734051

Natalia M. Tikhanovskaya - MD, oncologist, department of tumor medical therapy, 

Rostov-on-Don

SPIN: 9000-4877,

AuthorID: 734051 

ntihanovskaya@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1957-4931ТепляковаМ. А.TeplyakovaM. A.

Теплякова Мария Андреевна - врач-онколог отделения противоопухолевой лекарственной терапии № 1, 

г. Ростов-на-Дону

SPIN: 5495-5264,

AuthorID: 902234

Maria A. Teplyakova - MD, oncologist, department of tumor medical therapy,

Rostov-on-Don

SPIN: 5495-5264,

AuthorID: 902234

teplyakova0308@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-5964-2513РядинскаяЛ. А.RyadinskayaL. A.

Рядинская Людмила Алексеевна - к.м.н., врач-онколог отделения противоопухолевой лекарственной терапии, 

г. Ростов-на-Дону

SPIN: 6146-2396,

AuthorID: 795116

Lyudmila A. Ryadinskaya - Cand. Sci. (Med.), MD, oncologist, department of tumor medical therapy, 

Rostov-on-Don

SPIN: 6146-2396,

AuthorID: 795116

riadinskaya10@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0075-6935УдаленковаИ. А.UdalenkovaI. A.

Удаленкова Ирина Александровна - к.м.н., врач-онколог отделения противоопухолевой лекарственной терапии, 

г. Ростов-на-Дону

SPIN: 2175-4570,

AuthorID: 974753

Irina A. Udalenkova - Cand. Sci. (Med.), MD, oncologist, department of tumor medical therapy,

Rostov-on-Don

SPIN: 2175-4570,

AuthorID: 974753

fortum-10@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0158-3757КалабановаЕ. А.KalabanovaE. A.

Калабанова Елена Александровна - к.м.н., врач-онколог отделения противоопухолевой лекарственной терапии, 

г. Ростов-на-Дону

SPIN: 9090-3007,

AuthorID: 734992,

ResearcherID: V-2943-2019,

Scopus Author ID: 57046062200

Elena A. Kalabanova - Cand. Sci. (Med.), MD, oncologist, department of tumor medical therapy, 

Rostov-on-Don

SPIN: 9090-3007,

AuthorID: 734992,

ResearcherID: V-2943-2019,

Scopus Author ID: 57046062200

alenakalabanova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8628-4240КабановС. Н.KabanovS. N.

Кабанов Сергей Николаевич - к.м.н., врач отделения противоопухолевой лекарственной терапии, 

г. Ростов-на-Дону

SPIN: 6369-0824,

AuthorID: 794858,

ResearcherID: V-3023-2019,

Scopus Author ID: 57045732600

Sergey N. Kabanov - Cand. Sci. (Med.), MD, oncologist, department of tumor medical therapy, 

Rostov-on-Don

SPIN: 6369-0824,

AuthorID: 794858,

ResearcherID: V-3023-2019,

Scopus Author ID: 57045732600

introitus@mail.ruНМИЦ онкологииРоссияNational Medical Research Centre for OncologyRussian Federation202222112022344048Copyright © Льянова А.А., Владимирова Л.Ю., Ульянова Е.П., Абрамова Н.А., Сторожакова А.Э., Попова И.Л., Тихановская Н.М., Теплякова М.А., Рядинская Л.А., Удаленкова И.А., Калабанова Е.А., Кабанов С.Н., 20222022Льянова А.А., Владимирова Л.Ю., Ульянова Е.П., Абрамова Н.А., Сторожакова А.Э., Попова И.Л., Тихановская Н.М., Теплякова М.А., Рядинская Л.А., Удаленкова И.А., Калабанова Е.А., Кабанов С.Н.Lyanova A.A., Vladimirova L.Y., Ulyanova E.P., Abramova N.A., Storozhakova A.E., Popova I.L., Tikhanovskaya N.M., Teplyakova M.A., Ryadinskaya L.A., Udalenkova I.A., Kalabanova E.A., Kabanov S.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.cancersp.com/jour/article/view/190Цель исследования

Цель исследования. Изучить изменение экспрессии фактора неоангиогенеза VEGF в ткани опухоли при проведении таргетной терапии цетуксимабом и химиотерапии у больных плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта.

Пациенты и методы

Пациенты и методы. Было проведено иммуногистохимическое исследование образцов опухолевой ткани, полученных от 60 больных с плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта T3-4N0-1M0. Основную группу составили 30 пациентов, которым была проведена лекарственная терапия препаратами цисплатин и фторурацил с добавлением цетуксимаба. Контрольную группу также составили 30 больных, которые подвергались стандартной химиотерапии без таргетной терапии. По степени эффективности каждая из исследуемых групп была поделена на две подгруппы: по чувствительности к лечению (n = 17 в группе с цетуксимабом и n = 12 в группе без цетуксимаба) и по резистентности к лечению (n = 13 в группе с таргетной терапией и n = 18 в группе со стандартной химиотерапией).

Результаты

Результаты. При количественной оценке экспрессии VEGF было выявлено, что минимальное количество сосудов, эндотелий которых окрашен данным маркером в поле зрения, наблюдалось у пациентов основной группы с чувствительностью к ХТ и цетуксимабу. Данный показатель был ниже в 5,3 раза по сравнению с исходными значениями и в 4,3 раза по сравнению с подгруппой пациентов, у которых наблюдалась резистентность к данному лечению (данные статистически значимы р = 0,0132 и р = 0,0455, соответственно). Что касается контрольной группы, то было отмечено, что при чувствительности к проводимому лечению значения были в 1,4 раза ниже исходных цифр (р = 0,921), а при резистентности – в 1,1 раза ниже относительно исходных цифр (р = 0,936). Данные оказались статистически не значимы.

Заключение

Заключение. В ходе исследования нами выявлено, что при наличии резистентности к химиотерапии и цетуксимабу количество сосудов в микроциркуляторном русле было в 4,3 раза выше по сравнению с больными, у которых наблюдался эффект от таргетной терапии (р = 0,0455). В контрольной группе значения оказались статистически незначимыми. 

Purpose of the study

Purpose of the study. An analysis of changes in the expression of the VEGF neoangiogenic factor in the tumor tissue of patients with squamous cell carcinoma of the oral mucosa receiving targeted therapy with cetuximab and chemotherapy.

Patients and methods

Patients and methods. We performed an immunohistochemical study of tumor samples obtained from 60 patients with squamous cell carcinoma of the oral mucosa T3-4N0-1M0. The main group comprised 30 patients who received therapy with cisplatin and fluoruracil plus cetuximab. The control group included 30 patients receiving standard chemotherapy without targeted therapy. Each group was divided into two subgroups with different treatment efficacy: patients sensitive to treatment (n = 17 in the group with cetuximab and n = 12 in the group without cetuximab) and resistant to treatment (n = 13 in the group with targeted therapy and n = 18 in the group with standard chemotherapy).

Results

Results. Quantification of the VEGF expression demonstrated minimal numbers of vessels stained positively for this marker in the field of view in patients of the main group sensitive to chemotherapy and cetuximab. The value was 5.3 times lower than initial values, and 4.3 times lower than in the subgroup of patients resistant to the treatment (the data were statistically significant, р = 0.0132 and р = 0.0455, respectively). In the control group, patients who were sensitive to the treatment showed 1.4 times lower values than initially (р = 0.921), and patients who were resistant to the treatment had 1.1 times lower values than initial values (р = 0.936). The data were not statistically significant.

Conclusions

Conclusions. The study showed that the number of microvessels in patients resistant to chemotherapy and cetuximab was 4.3 times higher than in patients with effective targeted therapy (р = 0.0455). The differences in the control group were not statistically significant.

плоскоклеточный рак слизистой оболочки полости ртачувствительностьрезистентностьVEGFнеоангиогенезтаргетная терапияцетуксимабoral squamous cell cancersensitivityresistanceVEGFneoangiogenesistargeted therapycetuximabReferencesMohideen K, Krithika C, Jeddy N, Balakrishnan T, Bharathi R, Sankari SL. A Meta-analysis of Oral Squamous Cell Carcinoma in Young Adults with a Comparison to the Older Group Patients (2014-2019). Contemp Clin Dent. 2021 Jul-Sep;12(3):213–221. https://doi.org/10.4103/ccd.ccd_466_20Mohideen K, Krithika C, Jeddy N, Balakrishnan T, Bharathi R, Sankari SL. A Meta-analysis of Oral Squamous Cell Carcinoma in Young Adults with a Comparison to the Older Group Patients (2014-2019). Contemp Clin Dent. 2021 Jul-Sep;12(3):213–221. https://doi.org/10.4103/ccd.ccd_466_20Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018 Nov;68(6):394–424. https://doi.org/10.3322/caac.21492Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018 Nov;68(6):394–424. https://doi.org/10.3322/caac.21492Гельфанд И. М., Романов И. С., Минкин А. У. Тактика лечения плоскоклеточного рака полости рта стадий сT1– 2сN0M0. 2014;(2):33–36. Опухоли головы и шеи. https://doi.org/10.17650/2222-1468-2014-0-2-33-36Gelfand IM, Romanov IS, Minkin AU. Treatment policy for stages сT1–2сN0M0 oral squamous cell carcinoma. Head and Neck Tumors (HNT). 2014;2:33–36. (In Russ.). https://doi.org/10.17650/2222-1468-2014-0-2-33-36Льянова А. А., Владимирова Л. Ю., Франциянц Е. М., Нескубина И. В., Енгибарян М. А., Абрамова Н. А. и др. Динамика изменения инсулиноподобных факторов роста первого и второго типов в крови больных плоскоклеточным раком полости рта при проведении химиотерапии на фоне таргетной терапии цетуксимабом. Злокачественные опухоли. 2021;11(1):29–36. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2021-11-1-29-36Lyanova AA, Vladimirova LYu, Frantsiyants EM, Neskubina IV, Engibaryan MA, Abramova NA, et al. Dynamics of changes in type 1 and 2 insulin-like growth factors in the blood of patients with oral squamous cell cancer after targeted therapy with cetuximab. Malignant Tumoursis 2021;11(1):29–36. (In Russ.). https://doi.org/10.18027/2224-5057-2021-11-1-29-36Brown JS, Shaw RJ, Bekiroglu F, Rogers SN. Systematic review of the current evidence in the use of postoperative radiotherapy for oral squamous cell carcinoma. Br J Oral Maxillofac Surg. 2012 Sep;50(6):481–489. https://doi.org/10.1016/j.bjoms.2011.08.014Brown JS, Shaw RJ, Bekiroglu F, Rogers SN. Systematic review of the current evidence in the use of postoperative radiotherapy for oral squamous cell carcinoma. Br J Oral Maxillofac Surg. 2012 Sep;50(6):481–489. https://doi.org/10.1016/j.bjoms.2011.08.014Zhang YY, Wang DC, Su JZ, Jia LF, Peng X, Yu GY. Clinicopathological characteristics and outcomes of squamous cell carcinoma of the tongue in different age groups. Head Neck. 2017 Nov;39(11):2276–2282. https://doi.org/10.1002/hed.24898Zhang YY, Wang DC, Su JZ, Jia LF, Peng X, Yu GY. Clinicopathological characteristics and outcomes of squamous cell carcinoma of the tongue in different age groups. Head Neck. 2017 Nov;39(11):2276–2282. https://doi.org/10.1002/hed.24898Supic G, Jovic N, Zeljic K, Kozomara R, Magic Z. Association of VEGF-A genetic polymorphisms with cancer risk and survival in advanced-stage oral squamous cell carcinoma patients. Oral Oncol. 2012 Nov;48(11):1171–1177. https://doi.org/10.1016/j.oraloncology.2012.05.023Supic G, Jovic N, Zeljic K, Kozomara R, Magic Z. Association of VEGF-A genetic polymorphisms with cancer risk and survival in advanced-stage oral squamous cell carcinoma patients. Oral Oncol. 2012 Nov;48(11):1171–1177. https://doi.org/10.1016/j.oraloncology.2012.05.023Льянова А. А., Владимирова Л. Ю., Франциянц Е. М., Кутилин Д. С., Енгибарян М. А. Молекулярные основы современной таргетной терапии плоскоклеточного рака языка и слизистой дна полости рта моноклональными антителами. Злокачественные опухоли. 2017;7(4):77–87. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2017-7-4-77-87Lyanova AA, Vladimirova LYu, Frantsiyants EM, Kutilin DS, Engibaryan МA. Molecular basis of modern targeted therapy for squamous cell carcinoma of the tongue and oral mucosa with monoclonal antibodies. Malignant Tumoursis. 2017;7(4):77–87. (In Russ.). https://doi.org/10.18027/2224-5057-2017-7-4-77-87Kurihara T, Westenskow PD, Friedlander M. Hypoxia-inducible factor (HIF)/vascular endothelial growth factor (VEGF) signaling in the retina. Adv Exp Med Biol. 2014;801:275–281. https://doi.org/10.1007/978-1-4614-3209-8_35Kurihara T, Westenskow PD, Friedlander M. Hypoxia-inducible factor (HIF)/vascular endothelial growth factor (VEGF) signaling in the retina. Adv Exp Med Biol. 2014;801:275–281. https://doi.org/10.1007/978-1-4614-3209-8_35Kim SK, Park SG, Kim KW. Expression of vascular endothelial growth factor in oral squamous cell carcinoma. J Korean Assoc Oral Maxillofac Surg. 2015 Feb;41(1):11–18. https://doi.org/10.5125/jkaoms.2015.41.1.11Kim SK, Park SG, Kim KW. Expression of vascular endothelial growth factor in oral squamous cell carcinoma. J Korean Assoc Oral Maxillofac Surg. 2015 Feb;41(1):11–18. https://doi.org/10.5125/jkaoms.2015.41.1.11Batelja-Vuletic L, Tomasovic-Loncaric C, Ceppi M, Bruzzone M, Fucic A, Krstanac K, et al. Comparison of Androgen Receptor, VEGF, HIF-1, Ki67 and MMP9 Expression between Non-Metastatic and Metastatic Stages in Stromal and Tumor Cells of Oral Squamous Cell Carcinoma. Life (Basel). 2021 Apr 10;11(4):336. https://doi.org/10.3390/life11040336Batelja-Vuletic L, Tomasovic-Loncaric C, Ceppi M, Bruzzone M, Fucic A, Krstanac K, et al. Comparison of Androgen Receptor, VEGF, HIF-1, Ki67 and MMP9 Expression between Non-Metastatic and Metastatic Stages in Stromal and Tumor Cells of Oral Squamous Cell Carcinoma. Life (Basel). 2021 Apr 10;11(4):336. https://doi.org/10.3390/life11040336Itashiki Y, Harada K, Takenawa T, Ferdous T, Ueyama Y, Mishima K. Antitumor effects of bevacizumab in combination with fluoropyrimidine drugs on human oral squamous cell carcinoma. Oncol Lett. 2021 Oct;22(4):730. https://doi.org/10.3892/ol.2021.12991Itashiki Y, Harada K, Takenawa T, Ferdous T, Ueyama Y, Mishima K. Antitumor effects of bevacizumab in combination with fluoropyrimidine drugs on human oral squamous cell carcinoma. Oncol Lett. 2021 Oct;22(4):730. https://doi.org/10.3892/ol.2021.12991Льянова А. А., Владимирова Л. Ю., Кутилин Д. С., Абрамова Н. А., Попова И. Л., Тихановская Н. М. и др. Влияние лекарственной терапии и цетуксимаба на мутационный статус гена KRAS у больных плоскоклеточным раком языка и слизистой оболочки дна полости рта. Фарматека. 2021;7:68–76. https://doi.org/10.18565/pharmateca.2021.7.68-76Lyanova AA, Vladimirova LYu, Kutilin DS, Abramova NA, Popova IL, Tikhanovskaya NM, et al. The effect of drug therapy and cetuximab on the mutational status of the KRAS gene in patients with squamous cell carcinoma of the tongue and oral floor mucosa. Farmateka. 2021;28(7):68–76. (In Russ.). https://doi.org/10.18565/pharmateca.2021.7.68-76Pérez Sayáns M, Chamorro Petronacci CM, Lorenzo Pouso AI, Padín Iruegas E, Blanco Carrión A, Suárez Peñaranda JM, et al. Comprehensive Genomic Review of TCGA Head and Neck Squamous Cell Carcinomas (HNSCC). J Clin Med. 2019 Nov 7;8(11):1896. https://doi.org/10.3390/jcm8111896Pérez Sayáns M, Chamorro Petronacci CM, Lorenzo Pouso AI, Padín Iruegas E, Blanco Carrión A, Suárez Peñaranda JM, et al. Comprehensive Genomic Review of TCGA Head and Neck Squamous Cell Carcinomas (HNSCC). J Clin Med. 2019 Nov 7;8(11):1896. https://doi.org/10.3390/jcm8111896Perez RP, Chen E, Thaddeus Beck J, Shirai K, Neil Hayes D, Shen T, et al. Evaluation of pharmacokinetics and safety of cetuximab with cisplatin/carboplatin in patients with advanced solid tumor: Result from phase II studies. Pharmacol Res Perspect. 2019 Nov 25;7(6):e00519. https://doi.org/10.1002/prp2.519Perez RP, Chen E, Thaddeus Beck J, Shirai K, Neil Hayes D, Shen T, et al. Evaluation of pharmacokinetics and safety of cetuximab with cisplatin/carboplatin in patients with advanced solid tumor: Result from phase II studies. Pharmacol Res Perspect. 2019 Nov 25;7(6):e00519. https://doi.org/10.1002/prp2.519Vassilakopoulou M, Psyrri A, Argiris A. Targeting angiogenesis in head and neck cancer. Oral Oncol. 2015 May;51(5):409– 515. https://doi.org/10.1016/j.oraloncology.2015.01.006Vassilakopoulou M, Psyrri A, Argiris A. Targeting angiogenesis in head and neck cancer. Oral Oncol. 2015 May;51(5):409– 515. https://doi.org/10.1016/j.oraloncology.2015.01.006Трухачева Н. В. Математическая статистика в медико-биологических исследованиях с применением пакета Statistica. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013, 384 с.Trukhacheva NV. Mathematical statistics in biomedical research using the Statistica package . Moscow: "GEOTAR-Media" Publ., 2013. (In Russ.).Чехонин В. П., Шеин С. А., Корчагина А. А., Гурина О. И. Роль VEGF в развитии неопластического ангиогенеза. Вестник РАМН. 2012;67(2):23–34. https://doi.org/10.15690/vramn.v67i2.119Chekhonin VP, Shein SA, Korchagina AA, Gurina OI. VEGF in neoplastic angiogenesis. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2012;67(2):23–34. (In Russ.). https://doi.org/10.15690/vramn.v67i2.119Льянова А. А. Изучение резистентности к анти-EGFR моноклональному антителу у больных плоскоклеточным раком языка и слизистой оболочки дна полости рта. Дисс. … канд. мед. наук: 14.01.12. Ростов-на-Дону, 2020, 212 с.Lyanova AA. Study of resistance to anti-EGFR monoclonal antibody in patients with squamous cell carcinoma of the tongue and oral mucosa. Dissertation. Rostov-on-Don, 2020, 212 p. (In Russ.).Hoeben A, Landuyt B, Highley MS, Wildiers H, Van Oosterom AT, De Bruijn EA. Vascular endothelial growth factor and angiogenesis. Pharmacol Rev. 2004 Dec;56(4):549–580. https://doi.org/10.1124/pr.56.4.3Hoeben A, Landuyt B, Highley MS, Wildiers H, Van Oosterom AT, De Bruijn EA. Vascular endothelial growth factor and angiogenesis. Pharmacol Rev. 2004 Dec;56(4):549–580. https://doi.org/10.1124/pr.56.4.3Seki S, Fujiwara M, Matsuura M, Fujita S, Ikeda H, Asahina I, et al. Prediction of outcome of patients with oral squamous cell carcinoma using vascular invasion and the strongly positive expression of vascular endothelial growth factors. Oral Oncol. 2011 Jul;47(7):588–593. https://doi.org/10.1016/j.oraloncology.2011.04.013Seki S, Fujiwara M, Matsuura M, Fujita S, Ikeda H, Asahina I, et al. Prediction of outcome of patients with oral squamous cell carcinoma using vascular invasion and the strongly positive expression of vascular endothelial growth factors. Oral Oncol. 2011 Jul;47(7):588–593. https://doi.org/10.1016/j.oraloncology.2011.04.013Yang X, Zhang Y, Hosaka K, Andersson P, Wang J, Tholander F, et al. VEGF-B promotes cancer metastasis through a VEGF-A-independent mechanism and serves as a marker of poor prognosis for cancer patients. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Jun 2;112(22):E2900–2909. https://doi.org/10.1073/pnas.1503500112Yang X, Zhang Y, Hosaka K, Andersson P, Wang J, Tholander F, et al. VEGF-B promotes cancer metastasis through a VEGF-A-independent mechanism and serves as a marker of poor prognosis for cancer patients. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Jun 2;112(22):E2900–2909. https://doi.org/10.1073/pnas.1503500112Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646–674. https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646–674. https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013Cao Y, Arbiser J, D'Amato RJ, D'Amore PA, Ingber DE, Kerbel R, et al. Forty-year journey of angiogenesis translational research. Sci Transl Med. 2011 Dec 21;3(114):114rv3. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3003149Cao Y, Arbiser J, D'Amato RJ, D'Amore PA, Ingber DE, Kerbel R, et al. Forty-year journey of angiogenesis translational research. Sci Transl Med. 2011 Dec 21;3(114):114rv3. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3003149Jubb AM, Pham TQ, Hanby AM, Frantz GD, Peale FV, Wu TD, et al. Expression of vascular endothelial growth factor, hypoxia inducible factor 1alpha, and carbonic anhydrase IX in human tumours. J Clin Pathol. 2004 May;57(5):504–512. https://doi.org/10.1136/jcp.2003.012963Jubb AM, Pham TQ, Hanby AM, Frantz GD, Peale FV, Wu TD, et al. Expression of vascular endothelial growth factor, hypoxia inducible factor 1alpha, and carbonic anhydrase IX in human tumours. J Clin Pathol. 2004 May;57(5):504–512. https://doi.org/10.1136/jcp.2003.012963Zhao SF, Yang XD, Lu MX, Sun GW, Wang YX, Zhang YK, et al. Prognostic significance of VEGF immunohistochemical expression in oral cancer: a meta-analysis of the literature. Tumour Biol. 2013 Oct;34(5):3165–3171. https://doi.org/10.1007/s13277-013-0886-9Zhao SF, Yang XD, Lu MX, Sun GW, Wang YX, Zhang YK, et al. Prognostic significance of VEGF immunohistochemical expression in oral cancer: a meta-analysis of the literature. Tumour Biol. 2013 Oct;34(5):3165–3171. https://doi.org/10.1007/s13277-013-0886-9

The authors declare that there are no conflicts of interest present.