cancerspЮжно-Российский онкологический журнал/ South Russian Journal of CancerSouth Russian Journal of Cancer2686-9039АНО "Перспективы онкологии"10.37748/2686-9039-2024-5-2-2incomrcancersp-261Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESЗвенья фибринолитической системы у мышей с нокаутом по гену урокиназы на фоне роста меланомы В16/F10Units of fibrinolytic system in mice with urokinase gene knockout in presence of growing B16/F10 melanomahttps://orcid.org/0000-0003-3618-6890ФранциянцЕ. М.FrantsiyantsE. M.

Франциянц Елена Михайловна – д.б.н., профессор, заместитель генерального директора по научной работе, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Ростов-на-Дону, Российская Федерация

ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3618-6890, SPIN: 9427-9928, AuthorID: 462868, ResearcherID: Y-1491-2018, Scopus Author ID: 55890047700

Elena M. Frantsiyants – Dr. Sci. (Biol.), professor, deputy CEO for science, National Medical Research Centre for Oncology, Rostov-on-Don, Russian Federation

ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3618-6890, SPIN: 9427-9928, AuthorID: 462868, ResearcherID: Y-1491-2018, Scopus Author ID: 55890047700

super.gormon@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2302-8271БандовкинаВ. А.BandovkinaV. A.

Бандовкина Валерия Ахтямовна – д.б.н., старший научный сотрудник лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Ростов-на-Дону, Российская Федерация

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2302-8271, SPIN: 8806-2641, AuthorID: 696989, ResearcherID: AAG-8708-2019, Scopus Author ID: 57194276288

Valeriya A. Bandovkina – Dr. Sci. (Biol.), senior researcher at the Laboratory for the Study of Pathogenesis of Malignant Tumors, National Medical Research Centre for Oncology, Rostov-on-Don, Russian Federation

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2302-8271, SPIN: 8806-2641, AuthorID: 696989, ResearcherID: AAG-8708-2019, Scopus Author ID: 57194276288

valerryana@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4318-7587СуриковаЕ. И.SurikovaE. I.

Сурикова Екатерина Игоревна – к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Ростов-на-Дону, Российская Федерация

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4318-7587, SPIN: 2401-4115, AuthorID: 301537, ResearcherID: AAG-8748-2019, Scopus Author ID: 6507092816

Ekaterina I. Surikova – Cand. Sci. (Biol.), senior researcher at the Laboratory for the Study of Pathogenesis of Malignant Tumors, National Medical Research Centre for Oncology, Rostov-on-Don, Russian Federation

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4318-7587, SPIN: 2401-4115, AuthorID: 301537, ResearcherID: AAG-8748-2019, Scopus Author ID: 6507092816

https://orcid.org/0000-0002-3972-2452КаплиеваИ. В.KaplievaI. V.

Каплиева Ирина Викторовна – д.м.н., руководитель лабораторией изучения патогенеза злокачественных опухолей, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Ростов-на-Дону, Российская Федерация

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3972-2452, SPIN: 5047-1541, AuthorID: 734116, ResearcherID: ААЕ-3540-2019, Scopus Author ID: 23994000800

Irina V. Kaplieva – Dr. Sci. (Med.), head of the Laboratory for the Study of the Pathogenesis of Malignant Tumors, National Medical Research Centre for Oncology, Rostov-on-Don, Russian Federation

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3972-2452, SPIN: 5047-1541, AuthorID: 734116, ResearcherID: ААЕ-3540-2019, Scopus Author ID: 23994000800

kaplirina@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2674-9832ПогореловаЮ. А.PogorelovaYu. A.

Погорелова Юлия Александровна – к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Ростов-на-Дону, Российская Федерация

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2674-9832, SPIN: 2168-8737, AuthorID: 558241, ResearcherID: AAE-4168-2022, Scopus Author ID: 37026863400

Yuliya A. Pogorelova – Cand. Sci. (Biol.), senior researcher at the Laboratory of Malignant Tumor Pathogenesis Study, National Medical Research Centre for Oncology, Rostov-on-Don, Russian Federation

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2674-9832, SPIN: 2168-8737, AuthorID: 558241, ResearcherID: AAE-4168-2022, Scopus Author ID: 37026863400

flora-73@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7395-3086НескубинаИ. В.NeskubinaI. V.

Нескубина Ирина Валерьевна – к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Ростов-на-Дону, Российская Федерация

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7395-3086, SPIN: 3581-8531, AuthorID: 794688, ResearcherID: AAG-8731-2019, Scopus Author ID: 6507509066

Irina V. Neskubina – Cand. Sci. (Biol.), senior researcher at the Laboratory for the Study of the Pathogenesis of Malignant Tumors, National Medical Research Centre for Oncology, Rostov-on-Don, Russian Federation

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7395-3086, SPIN: 3581-8531, AuthorID: 794688, ResearcherID: AAG-8731-2019, Scopus Author ID: 6507509066

neskubina.irina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9749-2747ТрепитакиЛ. К.TrepitakiL. K.

Трепитаки Лидия Константиновна – к.б.н., научный сотрудник лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Ростов-на-Дону, Российская Федерация

ORCID: http://orcid.org/0000-0002-9749-2747, SPIN: 2052-1248, AuthorID: 734359, ResearcherID: AAG-9218-2019, Scopus Author ID: 55357624700

Lidiya K. Trepitaki – Cand. Sci. (Biol.), researcher at the Laboratory for the Study of Pathogenesis of Malignant Tumors, National Medical Research Centre for Oncology, Rostov-on-Don, Russian Federation

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9749-2747, SPIN: 2052-1248, AuthorID: 734359, ResearcherID: AAG-9218-2019, Scopus Author ID: 55357624700

legolab69@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3711-8155ЧеряринаН. Д.CheryarinaN. D.

Черярина Наталья Дмитриевна – врач-лаборант лаборатории изучения патогенеза злокачественных опухолей, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Ростов-на-Дону, Российская Федерация

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3711-8155, SPIN: 2189-3404, AuthorID: 558243, Scopus Author ID: 56204439400

Natalya D. Cheryarina – MD, laboratory assistant at the Laboratory for the Study of the Pathogenesis of Malignant Tumors, National Medical Research Centre for Oncology, Rostov-on-Don, Russian Federation

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3711-8155, SPIN: 2189-3404, AuthorID: 558243, Scopus Author ID: 56204439400

scalolas.92@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0068-0881УшаковаН. Д.UshakovaN. D.

Ушакова Наталья Дмитриевна – д.м.н., профессор, врач анестезиолог-реаниматолог отделения анестезиологии и реанимации, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Ростов-на-Дону, Российская Федерация

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0068-0881, SPIN: 9715-2250, AuthorID: 571594, Scopus Author ID: 8210961900

Natalia D. Ushakova – Dr. Sci. (Med.), professor, MD, anesthesiologist-resuscitator of the Department of Anesthesiology and Resuscitation, National Medical Research Centre for Oncology, Rostov-on-Don, Russian Federation

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0068-0881, SPIN: 9715-2250, AuthorID: 571594, Scopus Author ID: 8210961900

ndu2000@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5300-1213ИшонинаО. Г.IshoninaO. G.

Ишонина Оксана Георгиевна – к.б.н., заведующий отделом подготовки и переподготовки специалистов, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Ростов-на-Дону, Российская Федерация; доцент кафедры медицинской биологии и генетики ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Ростов-на-Дону, Российская Федерация

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5300-1213, SPIN: 4051-5165, AuthorID: 612417, Scopus Author ID: 37115461900

Oksana G. Ishonina – Cand. Sci. (Biol.), head at the Department of Training and Retraining of Specialists, National Medical Research Centre for Oncology, Rostov-on-Don, Russian Federation; associate professor of the Department of Medical Biology and Genetics, Rostov State Medical University, Rostov-on-Don, Russian Federation

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5300-1213, SPIN: 4051-5165, AuthorID: 612417, Scopus Author ID: 37115461900

oks-ishonina@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9426-9662ГусареваМ. А.GusarevaM. A.

Гусарева Марина Александровна – к.м.н., заведующий отдела радиотерапии, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Ростов-на-Дону, Российская Федерация

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9426-9662, SPIN: 9040-5476, AuthorID: 705242

Marina A. Gusareva – Cand. Sci. (Med.), head of the Radiotherapy Department, National Medical Research Centre for Oncology, Rostov-on-Don, Russian Federation

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9426-9662, SPIN: 9040-5476, AuthorID: 705242

oncorad@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0075-6935УдаленковаИ. А.UdalenkovaI. A.

Удаленкова Ирина Александровна – к.м.н., врач-онколог отделения противоопухолевой лекарственной терапии, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Ростов-на-Дону, Российская Федерация

ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0075-6935, SPIN: 2175-4570, AuthorID: 974753

Irina A. Udalenkova – Cand. Sci. (Med.), MD, oncologist, Department of Tumor Medical Therapy, National Medical Research Centre for Oncology, Rostov-on-Don, Russian Federation

ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0075-6935, SPIN: 2175-4570, AuthorID: 974753

fortum10@rambler.ruФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияNational Medical Research Centre for OncologyRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации; ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияNational Medical Research Centre for Oncology; Rostov State Medical UniversityRussian Federation202428052024521424Copyright © Франциянц Е.М., Бандовкина В.А., Сурикова Е.И., Каплиева И.В., Погорелова Ю.А., Нескубина И.В., Трепитаки Л.К., Черярина Н.Д., Ушакова Н.Д., Ишонина О.Г., Гусарева М.А., Удаленкова И.А., 20242024Франциянц Е.М., Бандовкина В.А., Сурикова Е.И., Каплиева И.В., Погорелова Ю.А., Нескубина И.В., Трепитаки Л.К., Черярина Н.Д., Ушакова Н.Д., Ишонина О.Г., Гусарева М.А., Удаленкова И.А.Frantsiyants E.M., Bandovkina V.A., Surikova E.I., Kaplieva I.V., Pogorelova Y.A., Neskubina I.V., Trepitaki L.K., Cheryarina N.D., Ushakova N.D., Ishonina O.G., Gusareva M.A., Udalenkova I.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.cancersp.com/jour/article/view/261Цель исследования

Цель исследования. Изучение влияния нокаута по гену урокиназы у мышей обоего пола с перевитой меланомой В16/F10 на функционирование звеньев фибринолитической системы.

Материалы и методы

Материалы и методы. Были использованы мыши обоего пола: основная группа генмодифицированная линия C57BL/6-Plautm1.1Bug – ThisPlauGFDhu/GFDhu (uPA-/-); группа контроля – линия С57Bl/6 (uPA+/+). Животным по стандартной методике перевивали меланому В16/F10 и через 3 недели роста в 10% гомогенатах опухоли и ее перифокальной зоне ИФА методом определяли уровень: плазминогена (ПГ), плазмина (РАР), рецептора урокиназы uPAR, содержание (АГ) и активность (акт) uPA, t-PA и PAI-I (Cussabio, Китай).

Результаты

Результаты. У интактных животных uPA-/- в коже оказалась существенно подавлена, по сравнению с uPA+/+ активность и содержание урокиназы (в 100–860 раз), однако у самок не изменился уровень uPAR, тогда как у самцов снизился в 1,9 раза. Уровень плазмина у uPA-/- мышей был выше в 2,1–4,2 раза, по сравнению с uPA+/+ животными. Рост меланомы В16/F10 у uPA-/- мышей был замедлен, тормозилось метастазирование, однако не увеличивалась продолжительность жизни. Динамика изменений компонентов фибринолитической системы при росте меланомы у uPA-/- мышей отличалась от uPA+/+: в образцах опухоли снижался уровень РАР более чем в 2 раза, не повышался уровень и активность uPA, практически не реагировала PAI, однако, как и у uPA+/+ возрастала активность t-PA в 3,8–8,2 раза.

Заключение

Заключение. Несмотря на подавление роста первичного узла опухоли и процессов метастазирования у мышей uPA-/-, средняя продолжительность жизни не увеличивалась, что свидетельствует о сложных механизмах опухолевой болезни и наличии альтернативных биологических путей, позволяющих меланоме прогрессировать в условиях нокаута гена урокиназы.

Purpose of the study

Purpose of the study. Was to reveal the effect of urokinase gene knockout in male and female mice with transplanted  B16/F10 melanoma on the functions of the fibrinolytic system units.

Materials and methods

Materials and methods. Male and female mice were used: main group with genetically modified mice C57BL/6-Plautm1. 1Bug – ThisPlauGFDhu/GFDhu (uPA-/-); control group with С57Bl/6 (uPA+/+) mice. B16/F10 melanoma was transplanted by the standard methods to the animals, and levels of plasminogen (PG), plasmin (PAP), urokinase receptor uPAR, content (AG) and activity (act) of uPA, t-P A and PAI-I were measured with ELISA (Cussabio, China) in 10 % tumor homogenates and peritumoral area after 3 weeks of tumor growth.

Results

Results. The activity and levels of urokinase in intact uPA-/- animals were significantly (by 100–860 times) inhibited, compared to uPA+/+, but uPAR levels were unchanged in females and were 1.9 times lower in males. PAP levels in uPA-/- mice were 2.1–4.2 times higher than in uPA+/+ animals. The growth of B16/F10 melanoma in uPA-/- mice was slower and metastasizing was suppressed, but their survival was not improved. The dynamics of changes in components of the fibrinolytic system in presence of melanoma growth differed in uPA-/- mice, compared to uPA+/+ animals: PAP levels in tumor samples decreased by over 2 times, uPA levels and activity were not increased, PAI was practically unchanged, but activity of t-P A elevated by 3.8–8.2 times, as well as in uPA+/+ mice.

Conclusion

Conclusion. Despite the suppression of the growth and metastasis of the primary tumor nodes in uPA-/- mice, their average survival was not improved, which indicates that the mechanisms of tumor are complex and there are alternative biological pathways supporting melanoma to survive in conditions of the urokinase gene knockout.

нокаут по гену урокиназымышимеланома В16/F10фибринолитическая системаurokinase gene knockoutmicemelanoma B16/F10fibrinolytic systemReferencesIsmail AA, Shaker BT, Bajou K. The Plasminogen-Activator Plasmin System in Physiological and Pathophysiological Angiogenesis. Int J Mol Sci. 2021 Dec 29;23(1):337. https://doi.org/10.3390/ijms23010337Ismail AA, Shaker BT, Bajou K. The Plasminogen-Activator Plasmin System in Physiological and Pathophysiological Angiogenesis. Int J Mol Sci. 2021 Dec 29;23(1):337. https://doi.org/10.3390/ijms23010337Brungs D, Chen J, Aghmesheh M, Vine KL, Becker TM, Carolan MG, et al. The urokinase plasminogen activation system in gastroesophageal cancer: A systematic review and meta-analysis. Oncotarget. 2017 Apr 4;8(14):23099–23109. https://doi.org/10.18632/oncotarget.15485Brungs D, Chen J, Aghmesheh M, Vine KL, Becker TM, Carolan MG, et al. The urokinase plasminogen activation system in gastroesophageal cancer: A systematic review and meta-analysis. Oncotarget. 2017 Apr 4;8(14):23099–23109. https://doi.org/10.18632/oncotarget.15485Wyganowska-Świątkowska M, Tarnowski M, Murtagh D, Skrzypczak-Jankun E, Jankun J. Proteolysis is the most fundamental property of malignancy and its inhibition may be used therapeutically (Review). Int J Mol Med. 2019 Jan;43(1):15–25. https://doi.org/10.3892/ijmm.2018.3983Wyganowska-Świątkowska M, Tarnowski M, Murtagh D, Skrzypczak-Jankun E, Jankun J. Proteolysis is the most fundamental property of malignancy and its inhibition may be used therapeutically (Review). Int J Mol Med. 2019 Jan;43(1):15–25. https://doi.org/10.3892/ijmm.2018.3983Shantha Kumara H, Poppy A, Gamage DN, Mitra N, Yan X, Hedjar Y, et al. Compared to preoperative plasma levels post-operative urokinase-type plasminogen activator-1 levels are persistently elevated for 6 weeks after minimally invasive colorectal resection. J Gastrointest Oncol. 2023 Feb 28;14(1):187–197. https://doi.org/10.21037/jgo-22-113Shantha Kumara H, Poppy A, Gamage DN, Mitra N, Yan X, Hedjar Y, et al. Compared to preoperative plasma levels post-operative urokinase-type plasminogen activator-1 levels are persistently elevated for 6 weeks after minimally invasive colorectal resection. J Gastrointest Oncol. 2023 Feb 28;14(1):187–197. https://doi.org/10.21037/jgo-22-113Ogino R, Yokooji T, Hayashida M, Suda S, Yamakawa S, Hayashida K. Emerging Anti-Inflammatory Pharmacotherapy and Cell-Based Therapy for Lymphedema. Int J Mol Sci. 2022 Jul 9;23(14):7614. https://doi.org/10.3390/ijms23147614Ogino R, Yokooji T, Hayashida M, Suda S, Yamakawa S, Hayashida K. Emerging Anti-Inflammatory Pharmacotherapy and Cell-Based Therapy for Lymphedema. Int J Mol Sci. 2022 Jul 9;23(14):7614. https://doi.org/10.3390/ijms23147614Elmoselhi AB. Advantages of Understanding the Molecular Mechanisms of Angiogenesis in Various Physiological and Pathological Conditions. Int J Mol Sci. 2023 Mar 12;24(6):5412. https://doi.org/10.3390/ijms24065412Elmoselhi AB. Advantages of Understanding the Molecular Mechanisms of Angiogenesis in Various Physiological and Pathological Conditions. Int J Mol Sci. 2023 Mar 12;24(6):5412. https://doi.org/10.3390/ijms24065412Кит О. И., Франциянц Е. М., Котиева М. М., Каплиева И. В., Трепитаки Л. К., Бандовкина В. А. и др. Динамика тканевой системы регуляторов плазминогена при меланоме кожи на фоне хронической боли у самок мышей. Трансляционная медицина. 2018;5(2):38–46. https://doi.org/10.18705/2311-4495-2018-5-2-38-46, EDN: XRHEOLKit OI, Frantsiyants EM, Kotieva IM, Kaplieva IV, Trepitaki LK, Bandovkina VA, et al. Dynamics of the tissue system of plasminogen regulators in cutaneous melanoma with chronic pain in female mice. Translational Medicine. 2018;5(2):38–46. (In Russ.). https://doi.org/10.18705/2311-4495-2018-5-2-38-46, EDN: XRHEOLКит О. И., Франциянц Е. М., Козлова Л. С., Каплиева И. В., Бандовкина В. А., Погорелова Ю. А. и др. Урокиназа и ее рецептор в меланоме кожи, воспроизведенной на фоне хронической нейрогенной боли, у мышей обоего пола в сравнительном аспекте. Вопросы онкологии. 2020;66(4):445–450. https://doi.org/10.37469/0507-3758-2020-66-4-445-450, EDN: HMDEUVKit OI, Frantsiyants EM, Kozlova LS, Kaplieva IV, Bandovkina VA, Pogorelova YuA, et al. Urokinase and its receptor in cutaneous melanoma reproduced in chronic neurogenic pain in mice of both genders in comparison. Voprosy onkologii. 2020;66(4):445–450. (In Russ.). https://doi.org/10.37469/0507-3758-2020-66-4-445-450, EDN: HMDEUVФранциянц Е. М., Бандовкина В. А., Погорелова Ю. А., Ткаля Л. Д., Черярина Н. Д. Активность компонентов системы активации плазминогена и некоторых факторов неоангиогенеза в динамике развития перевиваемой меланомы В16/F10. Современные проблемы науки и образования. 2015;(5):617. EDN: YTIGLRFrantsiyants EM, Bandovkina VA, Pogorelova YuA, Tkalya LD, Cheryarina ND. The activity of plasminogen activation system components and some factors of neoangiogenesis in the development dynamics of transplantable melanoma В16/F10. Modern problems of science and education. 2015;(5):617. (In Russ.). EDN: YTIGLRКит О. И., Франциянц Е. М., Козлова Л. С., Каплиева И. В., Бандовкина В. А., Погорелова Ю. А. и др. Урокиназа и ее рецептор в меланоме кожи, воспроизведенной на фоне хронической нейрогенной боли, у мышей обоего пола в сравнительном аспекте Вопросы онкологии. 2020; 66(4):445–450. https://doi.org/10.37469/0507-3758-2020-66-4-445-450Kit OI, Frantsiyants EM, Kozlova LS, Kaplieva IV, Bandovkina VA, Pogorelova YuA, et al. Urokinase and its receptor in cutaneous melanoma reproduced in chronic neurogenic pain in mice of both genders in comparison. Voprosy Onkologii. 2020; 66(4):445–450. (In Russ.). https://doi.org/10.37469/0507-3758-2020-66-4-445-450Frese KK, Tuveson DA. Maximizing mouse cancer models. Nat Rev Cancer. 2007 Sep;7(9):645–658. https://doi.org/10.1038/nrc2192Frese KK, Tuveson DA. Maximizing mouse cancer models. Nat Rev Cancer. 2007 Sep;7(9):645–658. https://doi.org/10.1038/nrc2192Lampreht Tratar U, Horvat S, Cemazar M. Transgenic Mouse Models in Cancer Research. Front Oncol. 2018;8:268. https://doi.org/10.3389/fonc.2018.00268Lampreht Tratar U, Horvat S, Cemazar M. Transgenic Mouse Models in Cancer Research. Front Oncol. 2018;8:268. https://doi.org/10.3389/fonc.2018.00268Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Научный центр экспертизы средств медицинского применения Минздравсоцразвития России. Том Часть 1. Москва: Гриф и К, 2012, 944 с. EDN SDEWMPGuidelines for conducting preclinical studies of medicines. Scientific Center for the examination of medical products of the Ministry of Health and Social Development of Russia. Volume Part 1. Moscow: Vulture and K, 2012, 944 p. EDN SDEWMPDingemans KP, van Spronsen R, Thunnissen E. B16 melanoma metastases in mouse liver and lung. I. Localization. Invasion Metastasis. 1985;5(1):50–60.Dingemans KP, van Spronsen R, Thunnissen E. B16 melanoma metastases in mouse liver and lung. I. Localization. Invasion Metastasis. 1985;5(1):50–60.Франциянц Е. М., Каплиева И. В., Сурикова Е. И., Нескубина И. В., Бандовкина В. А., Трепитаки Л. К. и др. Влияние нокаута по гену урокиназы на рост меланомы в эксперименте. Сибирский научный медицинский журнал. 2019;39(4):62–70. https://doi.org/10.15372/SSMJ20190408, EDN: PLXEYIFranzyants EM, Kaplieva IV, Surikova EI, Neskubina IV, Bandovkina VA, Trepitaki LK, et al. Effect of urokinase gene-knockout on growth of melanoma in experiment. Sibirskiy nauchnyy meditsinskiy zhurnal = Siberian Scientific Medical Journal. 2019;39(4):62–70. https://doi.org/10.15372/SSMJ20190408, EDN: PLXEYILeth JM, Ploug M. Targeting the Urokinase-Type Plasminogen Activator Receptor (uPAR) in Human Diseases With a View to Non-invasive Imaging and Therapeutic Intervention. Front Cell Dev Biol. 2021;9:732015. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.732015Leth JM, Ploug M. Targeting the Urokinase-Type Plasminogen Activator Receptor (uPAR) in Human Diseases With a View to Non-invasive Imaging and Therapeutic Intervention. Front Cell Dev Biol. 2021;9:732015. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.732015Mahmood N, Mihalcioiu C, Rabbani SA. Multifaceted Role of the Urokinase-Type Plasminogen Activator (uPA) and Its Receptor (uPAR): Diagnostic, Prognostic, and Therapeutic Applications. Front Oncol. 2018;8:24. https://doi.org/10.3389/fonc.2018.00024Mahmood N, Mihalcioiu C, Rabbani SA. Multifaceted Role of the Urokinase-Type Plasminogen Activator (uPA) and Its Receptor (uPAR): Diagnostic, Prognostic, and Therapeutic Applications. Front Oncol. 2018;8:24. https://doi.org/10.3389/fonc.2018.00024Ding Y, Niu W, Zheng X, Zhou C, Wang G, Feng Y, et al. Plasminogen activator, urokinase enhances the migration, invasion, and proliferation of colorectal cancer cells by activating the Src/ERK pathway. J Gastrointest Oncol. 2022 Dec;13(6):3100–3111. https://doi.org/10.21037/jgo-22-1215Ding Y, Niu W, Zheng X, Zhou C, Wang G, Feng Y, et al. Plasminogen activator, urokinase enhances the migration, invasion, and proliferation of colorectal cancer cells by activating the Src/ERK pathway. J Gastrointest Oncol. 2022 Dec;13(6):3100– 3111. https://doi.org/10.21037/jgo-22-1215Zhai BT, Tian H, Sun J, Zou JB, Zhang XF, Cheng JX, et al. Urokinase-type plasminogen activator receptor (uPAR) as a therapeutic target in cancer. J Transl Med. 2022 Mar 18;20(1):135. https://doi.org/10.1186/s12967-022-03329-3Zhai BT, Tian H, Sun J, Zou JB, Zhang XF, Cheng JX, et al. Urokinase-type plasminogen activator receptor (uPAR) as a therapeutic target in cancer. J Transl Med. 2022 Mar 18;20(1):135. https://doi.org/10.1186/s12967-022-03329-3Lv T, Zhao Y, Jiang X, Yuan H, Wang H, Cui X, et al. uPAR: An Essential Factor for Tumor Development. J Cancer. 2021;12(23):7026–7040. https://doi.org/10.7150/jca.62281Lv T, Zhao Y, Jiang X, Yuan H, Wang H, Cui X, et al. uPAR: An Essential Factor for Tumor Development. J Cancer. 2021;12(23):7026–7040. https://doi.org/10.7150/jca.62281Ragone C, Minopoli M, Ingangi V, Botti G, Fratangelo F, Pessi A, et al. Targeting the cross-talk between Urokinase receptor and Formyl peptide receptor type 1 to prevent invasion and trans-endothelial migration of melanoma cells. J Exp Clin Cancer Res. 2017 Dec 8;36(1):180. https://doi.org/10.1186/s13046-017-0650-xRagone C, Minopoli M, Ingangi V, Botti G, Fratangelo F, Pessi A, et al. Targeting the cross-talk between Urokinase receptor and Formyl peptide receptor type 1 to prevent invasion and trans-endothelial migration of melanoma cells. J Exp Clin Cancer Res. 2017 Dec 8;36(1):180. https://doi.org/10.1186/s13046-017-0650-xChen JS, Chang LC, Wu CZ, Tseng TL, Lin JA, Lin YF, et al. Significance of the urokinase-type plasminogen activator and its receptor in the progression of focal segmental glomerulosclerosis in clinical and mouse models. J Biomed Sci. 2016 Feb 4;23:24. https://doi.org/10.1186/s12929-016-0242-7Chen JS, Chang LC, Wu CZ, Tseng TL, Lin JA, Lin YF, et al. Significance of the urokinase-type plasminogen activator and its receptor in the progression of focal segmental glomerulosclerosis in clinical and mouse models. J Biomed Sci. 2016 Feb 4;23:24. https://doi.org/10.1186/s12929-016-0242-7Ahn SB, Mohamedali A, Pascovici D, Adhikari S, Sharma S, Nice EC, et al. Proteomics Reveals Cell-Surface Urokinase Plasminogen Activator Receptor Expression Impacts Most Hallmarks of Cancer. Proteomics. 2019 Nov;19(21–22):e1900026. https://doi.org/10.1002/pmic.201900026Ahn SB, Mohamedali A, Pascovici D, Adhikari S, Sharma S, Nice EC, et al. Proteomics Reveals Cell-Surface Urokinase Plasminogen Activator Receptor Expression Impacts Most Hallmarks of Cancer. Proteomics. 2019 Nov;19(21–22):e1900026. https://doi.org/10.1002/pmic.201900026Huber MC, Mall R, Braselmann H, Feuchtinger A, Molatore S, Lindner K, et al. uPAR enhances malignant potential of triple-negative breast cancer by directly interacting with uPA and IGF1R. BMC Cancer. 2016 Aug 8;16:615. https://doi.org/10.1186/s12885-016-2663-9Huber MC, Mall R, Braselmann H, Feuchtinger A, Molatore S, Lindner K, et al. uPAR enhances malignant potential of triple-negative breast cancer by directly interacting with uPA and IGF1R. BMC Cancer. 2016 Aug 8;16:615. https://doi.org/10.1186/s12885-016-2663-9Gogineni VR, Nalla AK, Gupta R, Dinh DH, Klopfenstein JD, Rao JS. Chk2-mediated G2/M cell cycle arrest maintains radiation resistance in malignant meningioma cells. Cancer Lett. 2011 Dec 26;313(1):64–75. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2011.08.022Gogineni VR, Nalla AK, Gupta R, Dinh DH, Klopfenstein JD, Rao JS. Chk2-mediated G2/M cell cycle arrest maintains radiation resistance in malignant meningioma cells. Cancer Lett. 2011 Dec 26;313(1):64–75. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2011.08.022Hosen SMZ, Uddin MN, Xu Z, Buckley BJ, Perera C, Pang TCY, et al. Metastatic phenotype and immunosuppressive tumour microenvironment in pancreatic ductal adenocarcinoma: Key role of the urokinase plasminogen activator (PLAU). Front Immunol. 2022;13:1060957. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.1060957Hosen SMZ, Uddin MN, Xu Z, Buckley BJ, Perera C, Pang TCY, et al. Metastatic phenotype and immunosuppressive tumour microenvironment in pancreatic ductal adenocarcinoma: Key role of the urokinase plasminogen activator (PLAU). Front Immunol. 2022;13:1060957. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.1060957Laurenzana A, Chillà A, Luciani C, Peppicelli S, Biagioni A, Bianchini F, et al. uPA/uPAR system activation drives a glycolytic phenotype in melanoma cells. Int J Cancer. 2017 Sep 15;141(6):1190–1200. https://doi.org/10.1002/ijc.30817Laurenzana A, Chillà A, Luciani C, Peppicelli S, Biagioni A, Bianchini F, et al. uPA/uPAR system activation drives a glycolytic phenotype in melanoma cells. Int J Cancer. 2017 Sep 15;141(6):1190–1200. https://doi.org/10.1002/ijc.30817Кит О. И., Франциянц Е. М., Каплиева И. В., Сурикова Е. И., Нескубина И. В., Бандовкина В. А. и др. Динамика факторов ангиогенеза у мышей линии C57BL/6-PLAUTMI. IBUG-THIS PLAU6FDHU/GFDHU при меланоме, развивающейся на фоне хронической нейрогенной боли. Вопросы онкологии. 2020;66(4):439–444. https://doi.org/10.37469/0507-3758-2020-66-4-439-444, EDN: RIXXPHKit OI, Frantsiyants EM, Kaplieva IV, Surikova EI, Neskubina IV, Bandovkina VA, et al. The dynamic of angiogenesis factors in C57BL/6-PLAUTMI.IBUG-THIS PLAU6FDHU/GFDHU mice at chronic neurogenic pain and growth of the melanoma. Voprosy onkologii. 2020;66(4):439–444. (In Russ.). https://doi.org/10.37469/0507-3758-2020-66-4-439-444, EDN: RIXXPH

The authors declare that there are no conflicts of interest present.