Иммунотерапия эпителиальных опухолей вилочковой железы

Тимомы и карциномы вилочковой железы, также известные как эпителиальные опухоли тимуса (ОТ), являются редкими злокачественными новообразованиями, но также наиболее частыми солидными опухолями переднего средостения. Заболеваемость не превышает 1,3–1,7 на миллион жителей в год. В Европе ежегодно регистрируется около 1500 новых случаев, а средний возраст заболевших составляет от 40 до 50 лет.

Происходя из эпителиального компонента тимуса – первичного лимфоидного органа, они из-за своей уникальной биологии сопровождаются высоким риском развития аутоиммунных расстройств. Действительно, до 30 % больных ОТ страдают аутоиммунными расстройствами (AИР), наиболее частым из которых является миастения гравис (MГ). AИР выявляются не только при диагностике опухоли, но и во время последующего наблюдения. За редким исключением в ОТ отсутствуют специфические мишени для таргетной терапии. Ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ) подавляют способность опухолевых клеток уклоняться от иммунного надзора, усиливая их киллинг. Беспрецедентные достижения иммунотерапии (ИТ) в лечении метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) и меланомы сделали обоснованным изучение эффективности назначения ИИКТ пациентам с ОТ. Распространенность АИР при разных морфологических подтипах ОT может повлиять на решение о проведении ИТ из-за повышенного риска токсичности. В обзоре обобщены современные данные об эффективности ИТ при тимоме и раке тимуса (РT) и обсуждаются несколько нерешенных проблем, связанных с использованием ИИКТ при ОТ.

Цель данного обзора – представить современные данные по обсуждаемому вопросу и возможные прогностические биомаркеры для ИТ и осветить проблемы, связанные с аутоиммунными расстройствами (АИР).

По нашему мнению, глубокое понимание молекулярно-генетического и иммунного ландшафта эпителиальных опухолей вилочковой железы и взаимодействия ИИКТ с иммунной системой является ключом к повышению эффективности и предотвращению побочного аутоиммунного действия ИТ. Всестороннее решение существующих проблем, несомненно, позволит открыть новые возможности лекарственного лечения этого редкого и трудного заболевания.

1. Venuta F, Anile M, Diso D, Vitolo D, Rendina EA, De Giacomo T, et al. Thymoma and thymic carcinoma. Eur J Cardiothorac Surg. 2010 Jan;37(1):13–25. https://doi.org/10.1016/j.ejcts.2009.05.038

2. Travis WD, Brambilla E, Burke AP, Marx A, Nicholson AG. Introduction to The 2015 World Health Organization Classification of Tumors of the Lung, Pleura, Thymus, and Heart. J Thorac Oncol. 2015 Sep;10(9):1240–1242. https://doi.org/10.1097/JTO.0000000000000663

3. Marx A, Ströbel P, Badve SS, Chalabreysse L, Chan JKC, Chen G, et al. ITMIG consensus statement on the use of the WHO histological classification of thymoma and thymic carcinoma: refined definitions, histological criteria, and reporting. J Thorac Oncol. 2014 May;9(5):596–611. https://doi.org/10.1097/JTO.0000000000000154

4. Benitez JC, Besse B. Narrative review of immunotherapy in thymic malignancies. Transl Lung Cancer Res. 2021 Jun;10(6):3001–3013. https://doi.org/10.21037/tlcr-20-1222

5. Masaoka A, Monden Y, Nakahara K, Tanioka T. Follow-up study of thymomas with special reference to their clinical stages. Cancer. 1981 Dec 1;48(11):2485–2492. https://doi.org/10.1002/1097-0142(19811201)48:113.0.co;2-r

6. Колбанов К. И., Пикин О. В., Рябов А. Б., Глушко В. А. Опухоли средостения: классификации. Онкология. Журнал им. П. А. Герцена. 2019;8(6):471–478. https://doi.org/10.17116/onkolog20198061471

7. Hishida T, Nomura S, Yano M, Asamura H, Yamashita M, Ohde Y, et al. Long-term outcome and prognostic factors of surgically treated thymic carcinoma: results of 306 cases from a Japanese Nationwide Database Study. Eur J Cardiothorac Surg. 2016 Mar;49(3):835–841. https://doi.org/10.1093/ejcts/ezv239

8. Meurgey A, Girard N, Merveilleux du Vignaux C, Maury JM, Tronc F, Thivolet-Bejui F, et al. Assessment of the ITMIG Statement on the WHO Histological Classification and of the Eighth TNM Staging of Thymic Epithelial Tumors of a Series of 188 Thymic Epithelial Tumors. J Thorac Oncol. 2017 Oct;12(10):1571–1581. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2017.06.072

9. Girard N, Ruffini E, Marx A, Faivre-Finn C, Peters S, ESMO Guidelines Committee. Thymic epithelial tumours: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015 Sep;26 Suppl 5:v40–55. https://doi.org/10.1093/annonc/mdv277

10. Okuma Y, Saito M, Hosomi Y, Sakuyama T, Okamura T. Key components of chemotherapy for thymic malignancies: a systematic review and pooled analysis for anthracycline-, carboplatin- or cisplatin-based chemotherapy. J Cancer Res Clin Oncol. 2015 Feb;141(2):323–331. https://doi.org/10.1007/s00432-014-1800-6

11. Thomas A, Rajan A, Berman A, Tomita Y, Brzezniak C, Lee MJ, et al. Sunitinib in patients with chemotherapy-refractory thymoma and thymic carcinoma: an open-label phase 2 trial. Lancet Oncol. 2015 Feb;16(2):177–186. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(14)71181-7

12. Zucali PA, De Pas T, Palmieri G, Favaretto A, Chella A, Tiseo M, et al. Phase II Study of Everolimus in Patients With Thymoma and Thymic Carcinoma Previously Treated With Cisplatin-Based Chemotherapy. J Clin Oncol. 2018 Feb 1;36(4):342–349. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.74.4078

13. Radovich M, Pickering CR, Felau I, Ha G, Zhang H, Jo H, et al. The Integrated Genomic Landscape of Thymic Epithelial Tumors. Cancer Cell. 2018 Feb 12;33(2):244–258.e10. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2018.01.003

14. Mariano C, Ionescu DN, Cheung WY, Ali RH, Laskin J, Evans K, et al. Thymoma: a population-based study of the management and outcomes for the province of British Columbia. J Thorac Oncol. 2013 Jan;8(1):109–117. https://doi.org/10.1097/JTO.0b013e318276241c

15. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, Gettinger SN, Smith DC, McDermott DF, et al. Five-Year Survival and Correlates Among Patients With Advanced Melanoma, Renal Cell Carcinoma, or Non-Small Cell Lung Cancer Treated With Nivolumab. JAMA Oncol. 2019 Oct 1;5(10):1411–1420. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2019.2187

16. Huang J, Ahmad U, Antonicelli A, Catlin AC, Fang W, Gomez D, et al. Development of the international thymic malignancy interest group international database: an unprecedented resource for the study of a rare group of tumors. J Thorac Oncol. 2014 Oct;9(10):1573–1578. https://doi.org/10.1097/JTO.0000000000000269

17. Boucher M, Dansin E, Kerjouan M, Mazieres J, Pichon E, Thillays F, et al. OA 03.01 Prevalence of Autoimmune Diseases in Thymic Epithelial Tumors (TET) Insights from RYTHMIC. Journal of Thoracic Oncology. 2017 Nov 1;12(11):S1748–1749. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2017.09.334

18. Benitez JC, Boucher ME, Dansin E, Kerjouan M, Bigay-Game I, Pichon E, et al. 53P Studying autoimmune diseases with thymic epithelial tumors (TET): Real-world insight from RYTHMIC. Annals of Oncology. 2020 Dec 1;31:S1437. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.10.540

19. Noël N, Le Roy A, Hot A, Saadoun D, Lazaro E, Lévesque H, et al. Systemic lupus erythematosus associated with thymoma: A fifteen-year observational study in France. Autoimmun Rev. 2020 Mar;19(3):102464. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2020.102464

20. Molina T, Bluthgen M, Chalabreysse L, Thomas de Montpréville V, Muret A, Hofman V, et al. Pathological central review of 290 thymic epithelial tumors (TET): The national network RYTHMIC experience. Journal of Clinical Oncology. 2016 May 20;34:8568–8568. https://doi.org/10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.8568

21. Gilhus NE. Myasthenia Gravis. N Engl J Med. 2016 Dec 29;375(26):2570–2581. https://doi.org/10.1056/NEJMra1602678

22. Liu Y, Zhang H, Zhang P, Meng F, Chen Y, Wang Y, et al. Autoimmune regulator expression in thymomas with or without autoimmune disease. Immunol Lett. 2014 Sep;161(1):50–56. https://doi.org/10.1016/j.imlet.2014.04.008

23. Guo F, Wang CY, Wang S, Zhang J, Yan YJ, Guan ZY, et al. Alteration in gene expression profile of thymomas with or without myasthenia gravis linked with the nuclear factor-kappaB/autoimmune regulator pathway to myasthenia gravis pathogenesis. Thorac Cancer. 2019 Mar;10(3):564–570. https://doi.org/10.1111/1759-7714.12980

24. Benitez JC, Job B, Thomas de Montpréville V, Lacroix L, Saulnier P, Arana R, et al. Cancer activation pathways of thymic epithelial tumors (TETs) by targeted gene expression analysis. Journal of Clinical Oncology. 2021 May 20;39:8575. https://doi.org/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.8575

25. Ruan X, Lu X, Gao J, Jiang L, Zhu Y, Zhou Y, et al. Multiomics data reveals the influences of myasthenia gravis on thymoma and its precision treatment. J Cell Physiol. 2021 Feb;236(2):1214–1227. https://doi.org/10.1002/jcp.29928

26. Giaccone G, Kim C, Thompson J, McGuire C, Kallakury B, Chahine JJ, et al. Pembrolizumab in patients with thymic carcinoma: a single-arm, single-centre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2018 Mar;19(3):347–355. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30062-7

27. Lee MC, Hsiao TH, Chuang HN, Lee LW, Chi PL, Tsai HM, et al. Molecular profiling of thymoma with myasthenia gravis: Risk factors of developing myasthenia gravis in thymoma patients. Lung Cancer. 2020 Jan;139:157–164. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2019.11.007

28. Харагезов Д. А., Лазутин Ю. Н., Златник Е. Ю., Сагакянц А. Б., Мирзоян Э. А., Милакин А. Г. и др. Биомаркеры для иммунотерапии немелкоклеточного рака легкого. Южно-Российский онкологический журнал/ South Russian Journal of Cancer. 2021;2(3):31–41. https://doi.org/10.37748/2686-9039-2021-2-3-4, EDN: YCDCWC

29. Higuchi R, Goto T, Hirotsu Y, Nakagomi T, Yokoyama Y, Otake S, et al. PD-L1 Expression and Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Thymic Epithelial Neoplasms. J Clin Med. 2019 Nov 1;8(11):1833. https://doi.org/10.3390/jcm8111833

30. Yokoyama S, Miyoshi H, Nishi T, Hashiguchi T, Mitsuoka M, Takamori S, et al. Clinicopathologic and Prognostic Implications of Programmed Death Ligand 1 Expression in Thymoma. Ann Thorac Surg. 2016 Apr;101(4):1361–1369. https://doi.org/10.1016/j.athoracsur.2015.10.044

31. Katsuya Y, Horinouchi H, Asao T, Kitahara S, Goto Y, Kanda S, et al. Expression of programmed death 1 (PD-1) and its ligand (PD-L1) in thymic epithelial tumors: Impact on treatment efficacy and alteration in expression after chemotherapy. Lung Cancer. 2016 Sep;99:4–10. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2016.05.007

32. Giaccone G, Kim C. Durable Response in Patients With Thymic Carcinoma Treated With Pembrolizumab After Prolonged Follow-Up. J Thorac Oncol. 2021 Mar;16(3):483–485. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2020.11.003

33. Cho J, Kim HS, Ku BM, Choi YL, Cristescu R, Han J, et al. Pembrolizumab for Patients With Refractory or Relapsed Thymic Epithelial Tumor: An Open-Label Phase II Trial. J Clin Oncol. 2019 Aug 20;37(24):2162–2170. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.77.3184

34. Heery CR, O’Sullivan-Coyne G, Madan RA, Cordes L, Rajan A, Rauckhorst M, et al. Avelumab for metastatic or locally advanced previously treated solid tumours (JAVELIN Solid Tumor): a phase 1a, multicohort, dose-escalation trial. Lancet Oncol. 2017 May;18(5):587–598. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30239-5

35. Katsuya Y, Horinouchi H, Seto T, Umemura S, Hosomi Y, Satouchi M, et al. Single-arm, multicentre, phase II trial of nivolumab for unresectable or recurrent thymic carcinoma: PRIMER study. Eur J Cancer. 2019 May;113:78–86. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2019.03.012

36. Kumar V, Chaudhary N, Garg M, Floudas CS, Soni P, Chandra AB. Current Diagnosis and Management of Immune Related Adverse Events (irAEs) Induced by Immune Checkpoint Inhibitor Therapy. Front Pharmacol. 2017;8:49. https://doi.org/10.3389/fphar.2017.00049

37. Takamori M. Myasthenia Gravis: From the Viewpoint of Pathogenicity Focusing on Acetylcholine Receptor Clustering, Trans-Synaptic Homeostasis and Synaptic Stability. 38Front Mol Neurosci. 2020;13:86. https://doi.org/10.3389/fnmol.2020.00086

38. Conforti F, Pala L, Catania C, Zucali P, Vigna P, Pirola S, et al. Safety and activity of Combined AVElumab with Axitinib in unresectable or metastatic Thymomas B3 and Thymic carcinomas: The CAVEATT study. Journal of Clinical Oncology. 2020 May 20;38:e21114. https://doi.org/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.e21114

39. Mammen AL, Rajan A, Pak K, Lehky T, Casciola-Rosen L, Donahue RN, et al. Pre-existing antiacetylcholine receptor autoantibodies and B cell lymphopaenia are associated with the development of myositis in patients with thymoma treated with avelumab, an immune checkpoint inhibitor targeting programmed death-ligand 1. Ann Rheum Dis. 2019 Jan;78(1):150–152. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2018-213777

40. Simonaggio A, Michot JM, Voisin AL, Le Pavec J, Collins M, Lallart A, et al. Evaluation of Readministration of Immune Checkpoint Inhibitors After Immune-Related Adverse Events in Patients With Cancer. JAMA Oncol. 2019 Sep 1;5(9):1310– 1317. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2019.1022

41. Johnson DB, Sullivan RJ, Ott PA, Carlino MS, Khushalani NI, Ye F, et al. Ipilimumab Therapy in Patients With Advanced Melanoma and Preexisting Autoimmune Disorders. JAMA Oncol. 2016 Feb;2(2):234–240. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2015.4368

42. Haanen J, Ernstoff MS, Wang Y, Menzies AM, Puzanov I, Grivas P, et al. Autoimmune diseases and immune-checkpoint inhibitors for cancer therapy: review of the literature and personalized risk-based prevention strategy. Ann Oncol. 2020 Jun;31(6):724–744. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.03.285