Динамика уровней цитокинов слюны при проведении интраоперационной фотодинамической терапии у больных местно-распространенным раком полости рта

Цель исследования. Оценка уровня некоторых цитокинов в слюне больных первичным местно-распространенным раком слизистой оболочки полости рта при дополнении хирургического лечения интраоперационной ФДТ (ИФДТ).

Пациенты и методы. Пациенты первичным местно-распространенным раком слизистой оболочки полости рта T3-4аN0-2M0 были распределены в 2 группы: основная группа (30 больных) – проведено радикальное удаление опухоли, дополненное ИФДТ и контрольная группа (30 пациентов) – без дополнения. ИФДТ проводили с помощью «Латус-Т» (фара) и фотосенсибизатором хлорин Е6. Уровни цитокинов определяли в нестимулированной цельной слюне за сутки до, на 3-и и на 7-е сутки после проведения операции методом ИФА мультиплекс-анализа.

Результаты. Показана сходная динамика цитокинового профиля больных обеих групп: на 3-и сутки после операции уровни G-CSF, IL-6, MIP-1β повышались, а GМ-CSF и IFN-γ снижались по сравнению с исходными показателями. На 7-е сутки характер динамики G-CSF, GМ-CSF, IL-6 сохранялся, а IL-8, IL-10, IL-12 менялся на противоположный.

Межгрупповые различия выявлены по уровню IL-1β - на 3-и сутки повышение в основной и снижение в контрольной группе. Уровень IL-7 на 7-е сутки резко снижался в контрольной группе и статистически значимо повышался у больных, получавших ИФДТ. В основной группе показано 4,8-кратное повышение IL-8 на 3-и сутки и его 3,6-кратное падение на 7-е с противоположной динамикой в контрольной. Уровень TNF-α возрастал только в основной группе на 7-е сутки, а в контрольной отмечено его снижение на 3-и и восстановление на 7-е сутки. На 3-и сутки уровень MCP-1 возрастал в основной и снижался в контрольной группе. Уровень IL-17 в основной группе нарастал на 3-и сутки с дальнейшим снижением ниже исходного, а в контрольной группе снижался на 3-и сутки с последующим восстановлением на 7-е. Нарастание уровней IL-5 и IL-13 на 3-и сутки отмечены только в контрольной группе, однако, уровень IL-5 в оба срока исследования в основной группе был ниже, чем в контрольной.

Заключение. ИФДТ у больных первичным местно-распространенным раком полости рта вызывает изменения цитокинового состава слюны в течение первой недели после операции, часть из которых можно связать с удлинением безрецидивного периода у таких пациентов.

1. Златник Е. Ю., Сагакянц А. Б., Шульгина О. Г., Шевченко А. Н., Филатова Е. В., Белякова Л. И. и др. Уровни местных цитокинов как прогностический фактор раннего рецидива немышечно-инвазивной карциномы мочевого пузыря. Медицинская иммунология. 2023;25(5):1135–1140. https://doi.org/10.15789/1563-0625-LCL-2723, EDN: JEPHWY

2. Рыбкина В. Л., Адамова Г. В., Ослина Д. С. Роль цитокинов в патогенезе злокачественных новообразований. Сибирский научный медицинский журнал. 2023;43(2):15–28. https://doi.org/10.18699/SSMJ20230202, EDN: MRRKJB

3. Kartikasari AER, Huertas CS, Mitchell A, Plebanski M. Tumor-Induced Inflammatory Cytokines and the Emerging Diagnostic Devices for Cancer Detection and Prognosis. Front Oncol. 2021;11:692142. https://doi.org/10.3389/fonc.2021.692142

4. Lan T, Chen L, Wei X. Inflammatory Cytokines in Cancer: Comprehensive Understanding and Clinical Progress in Gene Therapy. Cells. 2021 Jan 8;10(1):100. https://doi.org/10.3390/cells10010100

5. Агаев Т., Титерина Е. К., Хорева М. В., Ганковская Л. В. Роль цитокинов при гепатоцеллюлярной карциноме. Медицинская иммунология. 2022;24(5):889–902. https://doi.org/10.15789/1563-0625-ROC-2512, EDN: FXTNRU

6. Ralli M, Grasso M, Gilardi A, Ceccanti M, Messina MP, Tirassa P, et al. The role of cytokines in head and neck squamous cell carcinoma: A review. Clin Ter. 2020;171(3):e268–e274. https://doi.org/10.7417/CT.2020.2225

7. Caruntu A, Scheau C, Codrici E, Popescu ID, Calenic B, Caruntu C, et al. The Assessment of Serum Cytokines in Oral Squamous Cell Carcinoma Patients: An Observational Prospective Controlled Study. J Clin Med. 2022 Sep 14;11(18):5398. https://doi.org/10.3390/jcm11185398

8. Chadwick JW, Macdonald R, Ali AA, Glogauer M, Magalhaes MA. TNFα Signaling Is Increased in Progressing Oral Potentially Malignant Disorders and Regulates Malignant Transformation in an Oral Carcinogenesis Model. Front Oncol. 2021;11:741013. https://doi.org/10.3389/fonc.2021.741013

9. Dikova V, Jantus-Lewintre E, Bagan J. Potential Non-Invasive Biomarkers for Early Diagnosis of Oral Squamous Cell Carcinoma. J Clin Med. 2021 Apr 13;10(8):1658. https://doi.org/10.3390/jcm10081658

10. Val M, Sidoti Pinto GA, Manini L, Gandolfo S, Pentenero M. Variations of salivary concentration of cytokines and chemokines in presence of oral squamous cell carcinoma. A case-crossover longitudinal prospective study. Cytokine. 2019 Aug;120:62–65. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2019.04.009

11. Златник Е. Ю., Светицкий П. В., Новикова И. А., Нистратов Г. П., Аединова И. В., Волкова В. Л. и др. Факторы локального иммунитета у больных раком слизистой оболочки полости рта и языка с отсутствием и наличием регионарных метастазов и рецидивов. Фундаментальные исследования 2015:1-5;953–957. EDN: TWTPFJ

12. Falk-Mahapatra R, Gollnick SO. Photodynamic Therapy and Immunity: An Update. Photochem Photobiol. 2020 May;96(3):550–559. https://doi.org/10.1111/php.13253

13. Donohoe C, Senge MO, Arnaut LG, Gomes-da-Silva LC. Cell death in photodynamic therapy: From oxidative stress to anti-tumor immunity. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2019 Dec;1872(2):188308. https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2019.07.003

14. Huis In ’t Veld RV, Heuts J, Ma S, Cruz LJ, Ossendorp FA, Jager MJ. Current Challenges and Opportunities of Photodynamic Therapy against Cancer. Pharmaceutics. 2023 Jan 18;15(2):330. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics15020330

15. Патент РФ № 2797433 Российская Федерация, МПК А61В 18/20 (2006.1), А61N5/067 (2006.01), A61K 6/00 (2006.01), A61P 35/00 (2006.01) Способ интраоперационной фотодинамической терапии в комбинированном лечениипервичного местнораспространенного рака языка: N 2022118036: заявл. 01.07.2022: опубликовано 05.06.2023. Кит О. И., Комарова Е. Ю., Енгибарян М. А., Волкова В. Л., Чертова Н. А., Комарова Е. Ф. и др; заявитель ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации. 10 с.

16. Kumar P, Ranmale S, Mehta S, Tongaonkar H, Patel V, Singh AK, et al. Immune profile of primary and recurrent epithelial ovarian cancer cases indicates immune suppression, a major cause of progression and relapse of ovarian cancer. J Ovarian Res. 2023 Jun 15;16(1):114. https://doi.org/10.1186/s13048-023-01192-4

17. Maeding N, Verwanger T, Krammer B. Boosting Tumor-Specific Immunity Using PDT. Cancers (Basel). 2016 Oct 6;8(10):91. https://doi.org/10.3390/cancers8100091

18. Reginato E, Wolf P, Hamblin MR. Immune response after photodynamic therapy increases anti-cancer and anti-bacterial effects. World J Immunol. 2014 Mar 27;4(1):1–11. https://doi.org/10.5411/wji.v4.i1.1

19. Bikker A, Hack CE, Lafeber FPJG, van Roon JAG. Interleukin-7: a key mediator in T cell-driven autoimmunity, inflammation, and tissue destruction. Curr Pharm Des. 2012;18(16):2347–2356. https://doi.org/10.2174/138161212800165979

20. Wang C, Kong L, Kim S, Lee S, Oh S, Jo S, et al. The Role of IL-7 and IL-7R in Cancer Pathophysiology and Immunotherapy. Int J Mol Sci. 2022 Sep 8;23(18):10412. https://doi.org/10.3390/ijms231810412

21. Szczerba BM, Castro-Giner F, Vetter M, Krol I, Gkountela S, Landin J, et al. Neutrophils escort circulating tumour cells to enable cell cycle progression. Nature. 2019 Feb;566(7745):553–557. https://doi.org/10.1038/s41586-019-0915-y

22. Vorobjeva NV, Chernyak BV. NETosis: Molecular Mechanisms, Role in Physiology and Pathology. Biochemistry (Mosc). 2020 Oct;85(10):1178–1190. https://doi.org/10.1134/S0006297920100065

23. Azzouz D, Khan MA, Palaniyar N. ROS induces NETosis by oxidizing DNA and initiating DNA repair. Cell Death Discov. 2021 May 18;7(1):113. https://doi.org/10.1038/s41420-021-00491-3

24. Brackett CM, Muhitch JB, Evans SS, Gollnick SO. IL-17 promotes neutrophil entry into tumor-draining lymph nodes following induction of sterile inflammation. J Immunol. 2013 Oct 15;191(8):4348–4357. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1103621