Иммунологические аспекты прогрессирования колоректального рака

Колоректальный рак в структурах заболеваемости и смертности среди обоих полов по-прежнему остается на лидирующих позициях. Большое количество исследований нацелено на получение новых биомаркеров, направленных как на раннюю диагностику, так и на улучшение эффективности лекарственной терапии. Колоректальная карцинома неоднородна по своим морфологическим, молекулярным и иммунологическим аспектам и представляет собой гетерогенное заболевание. Существующие молекулярно-генетические классификации и биомаркеры, способные прогнозировать эффективность терапии, неоптимальны. Новые прогностические маркеры позволили бы идентифицировать подгруппу пациентов с высоким риском рецидива опухоли, за которыми должен быть установлен усиленный контроль и диагностическое наблюдение, а также подбор высокоэффективных методов терапии колоректального рака. Установлено, что некоторые иммунные клетки в микроокружении опухоли способны стимулировать развитие прогрессирования заболевания. Цитокины и хемокины в микроокружении опухоли стимулируют развитие метастазов, а их уровни в сыворотке крови отражают текущую воспалительную реакцию в опухолевой ткани. Выявление и анализ иммунных маркеров, участвующих в процессах метастазирования и механизмах прогрессирования, остается важной задачей современной медицины. Целью работы явился анализ современных представлений о значении иммунологического микроокружения, в прогрессировании колоректального рака. Влияние молекулярной гетерогенности опухоли на развитие метастазов, а также на резистентность к проводимой противоопухолевой терапии. В обзоре отражены иммунологические характеристики колоректальной карциномы, в том числе в контексте молекулярнобиологических подтипов. Описывается участие клеток иммунной системы (лимфоцитов, макрофагов) и их продуктов (цитокинов, хемокинов) в прогрессировании колоректального рака, в том числе в процессах неоангиогенеза, а также взаимосвязи Т- и В-клеточного состава микроокружения опухоли на течение заболевания. Также в обзоре отображена иммуногеномная стратификация колоректальной карциномы, которая может быть применена для прогнозирования ответа на иммунотерапию колоректального рака.

1. Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer Statistics, 2021. CA Cancer J Clin. 2021 Jan;71(1):7–33. https://doi.org/10.3322/caac.21654

2. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209–249. https://doi.org/10.3322/caac.21660

3. Rawla P, Sunkara T, Barsouk A. Epidemiology of colorectal cancer: incidence, mortality, survival, and risk factors. Prz Gastroenterol. 2019;14(2):89–103. https://doi.org/10.5114/pg.2018.81072

4. Осомбаев М. Ш., Джекшенов М. Д., Сатыбалдиев О. А., Абдрасулов К. Д., Макимбетов Э. К., Кузикеев М. А. Эпидемиология колоректального рака. Научное обозрение. Медицинские науки. 2021;1(7):37–42. https://doi.org/10.17513/srms.1169, EDN: LYEMDE

5. Водолажский Д. И., Антонец А. В., Двадненко К. В., Владимирова Л. Ю., Геворкян Ю. А., Касаткин В. Ф. и др. Связь мутаций гена KRAS с клинико-патологическими особенностями колоректального рака у пациентов Юга России. Международный журнал экспериментального образования. 2014;1(1):65–68.

6. Состояние онкологической помощи населению России в 2021 году. Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, А. О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им.П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022, 239 с.

7. Xie YH, Chen YX, Fang JY. Comprehensive review of targeted therapy for colorectal cancer. Signal Transduct Target Ther. 2020 Mar 20;5(1):22. https://doi.org/10.1038/s41392-020-0116-z

8. Giordano G, Remo A, Porras A, Pancione M. Immune Resistance and EGFR Antagonists in Colorectal Cancer. Cancers (Basel). 2019 Jul 31;11(8):1089. https://doi.org/10.3390/cancers11081089

9. Woolston A, Khan K, Spain G, Barber LJ, Griffiths B, Gonzalez-Exposito R, et al. Genomic and Transcriptomic Determinants of Therapy Resistance and Immune Landscape Evolution during Anti-EGFR Treatment in Colorectal Cancer. Cancer Cell. 2019 Jul 8;36(1):35-50.e9. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.05.013

10. Malki A, ElRuz RA, Gupta I, Allouch A, Vranic S, Al Moustafa AE. Molecular Mechanisms of Colon Cancer Progression and Metastasis: Recent Insights and Advancements. Int J Mol Sci. 2020 Dec 24;22(1):130. https://doi.org/10.3390/ijms22010130

11. Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer. Nature. 2012 Jul 18;487(7407):330–337. https://doi.org/10.1038/nature11252

12. Guinney J, Dienstmann R, Wang X, de Reyniès A, Schlicker A, Soneson C, et al. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nat Med. 2015 Nov;21(11):1350–1356. https://doi.org/10.1038/nm.3967

13. Wang Y, Han G, Wang K, Liu G, Wang R, Xiao H, et al. Tumor-derived GM-CSF promotes inflammatory colon carcinogenesis via stimulating epithelial release of VEGF. Cancer Res. 2014 Feb 1;74(3):716–726. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-13-1459

14. Gaiani F, Marchesi F, Negri F, Greco L, Malesci A, de’Angelis GL, et al. Heterogeneity of Colorectal Cancer Progression: Molecular Gas and Brakes. Int J Mol Sci. 2021 May 15;22(10):5246. https://doi.org/10.3390/ijms22105246

15. Hunter KW, Amin R, Deasy S, Ha NH, Wakefield L. Genetic insights into the morass of metastatic heterogeneity. Nat Rev Cancer. 2018 Apr;18(4):211–223. https://doi.org/10.1038/nrc.2017.126

16. Реутова Е. В., Лактионов К. К., Ардзинба М. С., Нелюбина Л. А., Арзуманян А. Л. Приобретенная резистентность к ингибиторам тирозинкиназы EGFR: пути преодоления. Медицинский Совет. 2017;(14):24–28. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2017-14-24-28

17. Becht E, de Reyniès A, Giraldo NA, Pilati C, Buttard B, Lacroix L, et al. Immune and Stromal Classification of Colorectal Cancer Is Associated with Molecular Subtypes and Relevant for Precision Immunotherapy. Clin Cancer Res. 2016 Aug 15;22(16):4057–4066. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-15-2879

18. Karpinski P, Rossowska J, Sasiadek MM. Immunological landscape of consensus clusters in colorectal cancer. Oncotarget. 2017 Dec 1;8(62):105299–105311. https://doi.org/10.18632/oncotarget.22169

19. Piawah S, Venook AP. Targeted therapy for colorectal cancer metastases: A review of current methods of molecularly targeted therapy and the use of tumor biomarkers in the treatment of metastatic colorectal cancer. Cancer. 2019 Dec 1;125(23):4139–4147. https://doi.org/10.1002/cncr.32163

20. Okita A, Takahashi S, Ouchi K, Inoue M, Watanabe M, Endo M, et al. Consensus molecular subtypes classification of colorectal cancer as a predictive factor for chemotherapeutic efficacy against metastatic colorectal cancer. Oncotarget. 2018 Apr 10;9(27):18698–18711. https://doi.org/10.18632/oncotarget.24617

21. Zafari N, Khosravi F, Rezaee Z, Esfandyari S, Bahiraei M, Bahramy A, et al. The role of the tumor microenvironment in colorectal cancer and the potential therapeutic approaches. J Clin Lab Anal. 2022 Aug;36(8):e24585. https://doi.org/10.1002/jcla.24585

22. Никипелова Е. А., Кит О. И., Шапошников А. В., Златник Е. Ю., Новикова И. А., Владимирова Л. Ю. и др. Иммунологические критерии развития отдаленных метастазов рака толстой кишки. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: Естественные науки. 2017;(3-2(195-2)):96–101. https://doi.org/10.23683/0321-3005-2017-3-2-96-101, EDN: ZQTDAB

23. Кит О. И., Дженкова Е. А., Мирзоян Э. А., Сагакянц А. Б., Бондаренко Е. С., Златник Е. Ю. и др. Особенности локального клеточного иммунитета при раке ободочной кишки в зависимости от локализации опухолевого процесса. Современные проблемы науки и образования. 2022;3:86. https://doi.org/10.17513/spno.31695

24. Mager LF, Wasmer MH, Rau TT, Krebs P. Cytokine-Induced Modulation of Colorectal Cancer. Front Oncol. 2016 Apr 19;6:96. https://doi.org/10.3389/fonc.2016.00096

25. Ruffell B, Coussens LM. Macrophages and therapeutic resistance in cancer. Cancer Cell. 2015 Apr 13;27(4):462–472. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2015.02.015

26. Coffelt SB, de Visser KE. Immune-mediated mechanisms influencing the efficacy of anticancer therapies. Trends Immunol. 2015 Apr;36(4):198–216. https://doi.org/10.1016/j.it.2015.02.006

27. Engblom C, Pfirschke C, Pittet MJ. The role of myeloid cells in cancer therapies. Nat Rev Cancer. 2016 Jul;16(7):447–462. https://doi.org/10.1038/nrc.2016.54

28. Noy R, Pollard JW. Tumor-associated macrophages: from mechanisms to therapy. Immunity. 2014 Jul 17;41(1):49–61. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2014.06.010

29. Whiteside TL. What are regulatory T cells (Treg) regulating in cancer and why? Semin Cancer Biol. 2012 Aug;22(4):327–334. https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2012.03.004

30. Sautès-Fridman C, Petitprez F, Calderaro J, Fridman WH. Tertiary lymphoid structures in the era of cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2019 Jun;19(6):307–325. https://doi.org/10.1038/s41568-019-0144-6

31. Liu Q, Yang C, Wang S, Shi D, Wei C, Song J, et al. Wnt5a-induced M2 polarization of tumor-associated macrophages via IL-10 promotes colorectal cancer progression. Cell Commun Signal. 2020 Mar 30;18(1):51. https://doi.org/10.1186/s12964-020-00557-2

32. Laghi L, Negri F, Gaiani F, Cavalleri T, Grizzi F, De’ Angelis GL, et al. Prognostic and Predictive Cross-Roads of Microsatellite Instability and Immune Response to Colon Cancer. Int J Mol Sci. 2020 Dec 18;21(24):9680. https://doi.org/10.3390/ijms21249680

33. Lal N, Beggs AD, Willcox BE, Middleton GW. An immunogenomic stratification of colorectal cancer: Implications for development of targeted immunotherapy. Oncoimmunology. 2015 Mar;4(3):e976052. https://doi.org/10.4161/2162402X.2014.976052

34. Zheng X X, Ma Y, Bai Y, Huang T, Lv X, Deng J, et al. Identification and validation of immunotherapy for four novel clusters of colorectal cancer based on the tumor microenvironment. Front Immunol. 2022;13:984480. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.984480