Локальные уровни лимфоцитов и цитокинов у больных раком ободочной кишки при субкомпенсированной кишечной непроходимости

Цель исследования. Изучение факторов локального иммунитета и состава ряда интерлейкинов у больных раком ободочной кишки при субкомпенсированной кишечной непроходимости.

Пациенты и методы. У 60 больных местнораспространенным раком левого фланга ободочной кишки (30 с субкомпенсированной кишечной непроходимостью и 30 без нее) при проведении операции, выполненной первым этапом лечения, брали образцы тканей опухоли, перитуморальной зоны и линии резекции, в которых методом проточной цитометрии изучали состав субпопуляций Т-, В-, NK-лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+, CD4+CD25+CD127dim, CD19+, CD16+CD56+), иммуноферментным методом – уровни цитокинов (IL-6, TNF-α, IL-1α, IL-8).

Результаты. Исследования показали более высокие уровни интерлейкинов в опухолях больных обеих групп, чем в неопухолевых тканевых образцах. При наличии субкомпенсированной кишечной непроходимости локальные уровни провоспалительных цитокинов были выше по сравнению с больными, у которых она не выявлена: IL-6 и IL-1α во всех исследованных тканях, IL-8 – в образцах опухоли и перитуморальной зоны; TNF-α – в опухоли и линии резекции. При отсутствии кишечной непроходимости в опухолевой ткани по сравнению с неопухолевыми образцами было повышено содержание Т-лимфоцитов за счет CD4+ и CD8+, а уровни Tregs были ниже. Эти различия нивелировались при наличии кишечной непроходимости, т. е. накопления в опухоли Т-лимфоцитов, обеспечивающих адаптивный иммунитет, у таких больных не наблюдалось. Более низкий уровень у них СD8+ Т-клеток и более высокий – Tregs в ткани линии резекции формирует низкий цитотоксический потенциал ткани, остающейся после операции.

Заключение. Наличие у больных раком ободочной кишки субкомпенсированной кишечной непроходимости приводит к ряду количественных изменений факторов локального иммунитета по сравнению с больными, у которых она не выявлена или была компенсированной. Среди этих изменений представляются особенно неблагоприятными более высокое содержание провоспалительных цитокинов, в частности, IL-6, в ткани линии резекции, наряду с более низким количеством CD8+ Т-лимфоцитов и более высоким – Tregs, что предполагает снижение антипролиферативного потенциала не только в опухоли, но и в неопухолевых тканях.

1. Grigorean VT, Erchid A, Coman IS, Liţescu M. Colorectal Cancer-The “Parent” of Low Bowel Obstruction. Medicina (Kaunas). 2023 May 2;59(5):875. https://doi.org/10.3390/medicina59050875

2. Ачкасов С. И. Багателия З. А., Багненко С. Ф., Беляев А. М., Геворкян Ю. А., Денисенко В. Л. и др. Острая толстокишечная непроходимость опухолевой этиологии (К56.6; С18, С19, С20), взрослые. Колопроктология. 2023;22(2):10–31. https://doi.org/10.33878/2073-7556-2023-31, EDN: GYLRHQ

3. Rajan R, Clark DA. Current management of large bowel obstruction: a narrative review. Annals of Laparoscopic and Endoscopic Surgery. 2022 Jul 30;7:23. https://doi.org/10.21037/ales-21-45

4. Catena F, De Simone B, Coccolini F, Di Saverio S, Sartelli M, Ansaloni L. Bowel obstruction: a narrative review for all physicians. World J Emerg Surg. 2019;14:20. https://doi.org/10.1186/s13017-019-0240-7

5. Lv X, Yu H, Gao P, Song Y, Sun J, Chen X, et al. A nomogram for predicting bowel obstruction in preoperative colorectal cancer patients with clinical characteristics. World J Surg Oncol. 2019 Jan 18;17(1):21. https://doi.org/10.1186/s12957-019-1562-3

6. Lin YM, Hegde S, Cong Y, Shi XZ. Mechanisms of lymphoid depletion in bowel obstruction. Front Physiol. 2022;13:1005088. https://doi.org/10.3389/fphys.2022.1005088

7. Mo J, Gao L, Zhang N, Xie J, Li D, Shan T, et al. Structural and quantitative alterations of gut microbiota in experimental small bowel obstruction. PLoS One. 2021;16(8):e0255651. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0255651

8. Zeng J, Peng J, Jiang H, Deng P, Li K, Long D, et al. Establishment of an early diagnosis model of colon cancerous bowel obstruction based on 1H NMR. PLoS One. 2022;17(8):e0266730. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0266730

9. Zhang HL, Zhang AH, Miao JH, Sun H, Yan GL, Wu FF, et al. Targeting regulation of tryptophan metabolism for colorectal cancer therapy: a systematic review. RSC Adv. 2019 Jan 22;9(6):3072–3080. https://doi.org/10.1039/c8ra08520j

10. Borowczak J, Szczerbowski K, Maniewski M, Kowalewski A, Janiczek-Polewska M, Szylberg A, et al. The Role of Inflammatory Cytokines in the Pathogenesis of Colorectal Carcinoma-Recent Findings and Review. Biomedicines. 2022 Jul 11;10(7):1670. https://doi.org/10.3390/biomedicines10071670

11. Li J, Huang L, Zhao H, Yan Y, Lu J. The Role of Interleukins in Colorectal Cancer. Int J Biol Sci. 2020;16(13):2323–2339. https://doi.org/10.7150/ijbs.46651

12. Кит О. И., Кириченко Е. Ю., Новикова И. А., Максимов А. Ю., Филиппова С. Ю., Гранкина А. О. и др. Иммунотерапия колоректального рака: современное состояние и перспективы (обзор). Современные технологии в медицине. 2017;9(3):138-150. https://doi.org/10.17691/stm2017.9.3.18

13. Reitsam NG, Märkl B, Dintner S, Sipos E, Grochowski P, Grosser B, et al. Alterations in Natural Killer Cells in Colorectal Cancer Patients with Stroma AReactive Invasion Front Areas (SARIFA). Cancers (Basel). 2023 Feb 3;15(3):994. https://doi.org/10.3390/cancers15030994

14. Li Y, Hu J, Zhi M. Heterogeneity of immune infiltration and immunotherapy in colorectal cancer. Gastroenterol Rep (Oxf). 2024;12:goad079. https://doi.org/10.1093/gastro/goad079

15. Iwahori K. Cytotoxic CD8+ Lymphocytes in the Tumor Microenvironment. Adv Exp Med Biol. 2020;1224:53–62. https://doi.org/10.1007/978-3-030-35723-8_4

16. Tintelnot J, Stein A. Immunotherapy in colorectal cancer: Available clinical evidence, challenges and novel approaches. World J Gastroenterol. 2019 Aug 7;25(29):3920–3928. https://doi.org/10.3748/wjg.v25.i29.3920

17. Aristin Revilla S, Kranenburg O, Coffer PJ. Colorectal Cancer-Infiltrating Regulatory T Cells: Functional Heterogeneity, Metabolic Adaptation, and Therapeutic Targeting. Front Immunol. 2022;13:903564. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.903564

18. Lalos A, Tülek A, Tosti N, Mechera R, Wilhelm A, Soysal S, et al. Prognostic significance of CD8+ T-cells density in stage III colorectal cancer depends on SDF-1 expression. Sci Rep. 2021 Jan 12;11(1):775. https://doi.org/10.1038/s41598-020-80382-2

19. Сагакянц А. Б. Объединенный иммунологический форум: современные направления развития фундаментальной и прикладной онкоиммунологии (Новосибирск, 2019). Южно-Российский онкологический журнал. 2020;1(2):36–45. https://doi.org/10.37748/2687-0533-2020-1-2-5, EDN: SJHKLA

20. Galon J, Hermitte F, Mlecnik B, Marliot F, Bifulco CB, Lugli A, et al. Immunoscore clinical utility to identify good prognostic colon cancer stage II patients with high-risk clinico-pathological features for whom adjuvant treatment may be avoided. J Clin Oncol. 2019;37(4):487. https://doi.org/10.1200/JCO.2019.37.4_suppl.487

21. Mlecnik B, Bifulco C, Bindea G, Marliot F, Lugli A, Lee JJ, et al. Multicenter International Society for Immunotherapy of Cancer Study of the Consensus Immunoscore for the Prediction of Survival and Response to Chemotherapy in Stage III Colon Cancer. J Clin Oncol. 2020 Nov 1;38(31):3638–3651. https://doi.org/10.1200/JCO.19.03205

22. Pagès F, André T, Taieb J, Vernerey D, Henriques J, Borg C, et al. Prognostic and predictive value of the Immunoscore in stage III colon cancer patients treated with oxaliplatin in the prospective IDEA France PRODIGE-GERCOR cohort study. Ann Oncol. 2020 Jul;31(7):921–929. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.03.310

23. Lasek W. Cancer immunoediting hypothesis: history, clinical implications and controversies. Cent Eur J Immunol. 2022;47(2):168–174. https://doi.org/10.5114/ceji.2022.117376

24. Bhat AA, Nisar S, Singh M, Ashraf B, Masoodi T, Prasad CP, et al. Cytokine- and chemokine-induced inflammatory colorectal tumor microenvironment: Emerging avenue for targeted therapy. Cancer Commun (Lond). 2022 Aug;42(8):689–715. https://doi.org/10.1002/cac2.12295

25. Xie J, Zhang Y, Jiang L. Role of Interleukin-1 in the pathogenesis of colorectal cancer: A brief look at anakinra therapy. Int Immunopharmacol. 2022 Apr;105:108577. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2022.108577

26. Bazzichetto C, Milella M, Zampiva I, Simionato F, Amoreo CA, Buglioni S, et al. Interleukin-8 in Colorectal Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Its Potential Role as a Prognostic Biomarker. Biomedicines. 2022 Oct 19;10(10):2631. https://doi.org/10.3390/biomedicines10102631