Содержание апоптоз-индуцирующего фактора (AIF) в митохондриях клеток опухоли у больных колоректальным раком

Цель исследования. Исследовать уровень белка AIF в митохондриях клеток опухоли и визуально неизмененных тканей отделов толстой кишки у больных колоректальным раком.

Пациенты и методы. В исследование включены результаты, полученные у 132 больных раком толстой кишки со стадией T2–3N0M0, из которых 52 составили женщины и 80 мужчин. Митохондрии из клеток тканей кишки и опухоли человека выделяли с применением дифференциального центрифугирования на высокоскоростной рефрижераторной центрифуге. В митохондриях методом ИФА определяли концентрацию белка AIF (пг/мг) с использованием тест-системы «Human AIF Elisa Kit» (Cloud-CloneCorp., China).

Результаты. Выявлено, что у мужчин, в митохондриях клеток опухоли прямой кишки, сигмовидной кишки и восходящего отдела ободочной кишки уровень AIF был выше, чем в митохондриях соответствующих тканей, не пораженных опухолью, в 2,4 раза, в 1,9 раз (p < 0,05) и в 3,1 раза соответственно. В митохондриях непораженной опухолью ткани кишки отмечали значимые различия в содержании AIF в зависимости от анатомического расположения: в сигмовидной кишке уровень данного фактора оказался в 1,9 (p < 0,05) и в 2,6 раза выше, чем в прямой и восходящем отделе ободочной кишки. При этом у женщин значимых различия в уровне AIF в митохондриях условно непораженных тканей не выявлено. В митохондриях клеток опухоли у женщин содержание AIF было выше, чем в условно интактных тканях: в опухоли прямой кишки в 2,1 раза, в опухоли сигмовидной кишки в 4,4 раза, в опухоли восходящего отдела ободочной кишки в 1,7 раза (p < 0,05). Установлены значимые различия в содержании AIF у мужчин и женщин и в митохондриях клеток опухолевых образцов: в опухоли прямой кишки и восходящего отдела ободочной кишки, у женщин уровень AIF был значимо выше, чем у мужчин от в 1,3 раза (p < 0,05) и в 2,4 раза.

Заключение. У больных колоректальным раком в митохондриях опухолей возрастает содержание AIF, которое можно рассматривать как механизм стимулирования пролиферативной активности опухоли за счет своей NADH/NADPH оксидазной функции, способствующей выживанию злокачественных клеток.

1. Jiang C, Zhou Q, Yi K, Yuan Y, Xie X. Colorectal cancer initiation: Understanding early-stage disease for intervention. Cancer Lett. 2024 May 1;589:216831. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2024.216831

2. Seo HW, No H, Cheon HJ, Kim JK. Sappanchalcone, a flavonoid isolated from Caesalpinia sappan L., induces caspase-dependent and AIF-dependent apoptosis in human colon cancer cells. Chem Biol Interact. 2020 Aug 25;327:109185. https://doi.org/10.1016/j.cbi.2020.109185

3. Hba S, Ghaddar S, Wahnou H, Pinon A, El Kebbaj R, Pouget C, et al. Natural Chalcones and Derivatives in Colon Cancer: Pre-Clinical Challenges and the Promise of Chalcone-Based Nanoparticles. Pharmaceutics. 2023 Dec 1;15(12):2718. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics15122718

4. Jiang C, Zhou Q, Yi K, Yuan Y, Xie X. Colorectal cancer initiation: Understanding early-stage disease for intervention. Cancer Lett. 2024 May 1;589:216831. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2024.216831

5. Abedizadeh R, Majidi F, Khorasani HR, Abedi H, Sabour D. Colorectal cancer: a comprehensive review of carcinogenesis, diagnosis, and novel strategies for classified treatments. Cancer Metastasis Rev. 2024 Jun;43(2):729–753. https://doi.org/10.1007/s10555-023-10158-3

6. Zhang Y, Yan H, Wei Y, Wei X. Decoding mitochondria’s role in immunity and cancer therapy. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2024 Jul;1879(4):189107. https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2024.189107

7. Prasad N, Sharma JR, Yadav UCS. Induction of growth cessation by acacetin via β-catenin pathway and apoptosis by apoptosis inducing factor activation in colorectal carcinoma cells. Mol Biol Rep. 2020 Feb;47(2):987–1001. https://doi.org/10.1007/s11033-019-05191-x

8. Lin C, Chen X, Qiu H, Li B, Guo M. The Activation of the Tumor Suppressor Protein p53 by Acriflavine Leads to Mitochondrial Dysfunction and Improves the Radiosensitivity of Colon Cancer Cells. J Immunol Res. 2022;2022:1328542. https://doi.org/10.1155/2022/1328542

9. Bano D, Prehn JHM. Apoptosis-Inducing Factor (AIF) in Physiology and Disease: The Tale of a Repented Natural Born Killer. EBioMedicine. 2018 Apr;30:29–37. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2018.03.016

10. Shen SM, Guo M, Xiong Z, Yu Y, Zhao XY, Zhang FF, et al. AIF inhibits tumor metastasis by protecting PTEN from oxidation. EMBO Rep. 2015 Nov;16(11):1563–1580. https://doi.org/10.15252/embr.201540536

11. Sevrioukova IF. Apoptosis-inducing factor: structure, function, and redox regulation. Antioxid Redox Signal. 2011 Jun 15;14(12):2545–2579. https://doi.org/10.1089/ars.2010.3445

12. Kit OI, Frantsiyants EM, Neskubina IV, Cheryarina ND, Shikhlyarova AI, Przhedetskiy YV, et al. Influence of standard and stimulated growth of B16/F10 melanoma on AIF levels in mitochondria in cells of the heart and other somatic organs in female mice. Cardiometry. 2021;(18):113–120. https://doi.org/10.18137/cardiometry.2021.18.113120

13. Егорова М. В., Афанасьев С. А. Выделение митохондрий из клеток и тканей животных и человека: Современные методические приемы. Сибирский медицинский журнал. 2011;26(1-1):22–28. EDN: NHHOZX

14. Гуреев А. П., Кокина А. В., Сыромятникова М. Ю., Попов В. Н. Оптимизация методов выделения митохондрий из разных тканей мыши. Вестник ВГУ. Серия: химия, биология, фармация. 2015;4:61–65. EDN: VWNFBH

15. Lkhagvasuren K, Kim JK. Ziyuglycoside II induces caspases-dependent and caspases-independent apoptosis in human colon cancer cells. Toxicol In Vitro. 2019 Sep;59:255–262. https://doi.org/10.1016/j.tiv.2019.04.028

16. Zong L, Liang Z. Apoptosis-inducing factor: a mitochondrial protein associated with metabolic diseases-a narrative review. Cardiovasc Diagn Ther. 2023 Jun 30;13(3):609–622. https://doi.org/10.21037/cdt-23-123

17. Lewis EM, Wilkinson AS, Jackson JS, Mehra R, Varambally S, Chinnaiyan AM, et al. The enzymatic activity of apoptosis-inducing factor supports energy metabolism benefiting the growth and invasiveness of advanced prostate cancer cells. J Biol Chem. 2012 Dec 21;287(52):43862–43875. https://doi.org/10.1074/jbc.M112.407650

18. Ademoni-Elisha L, Nakdimon I, Shteinfer A, Prezma T, Arif T, Arbel N, et al. Novel Biomarker Proteins in Chronic Lymphocytic Leukemia: Impact on Diagnosis, Prognosis and Treatment. PLoS One. 2016;11(4):e0148500. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0148500

19. Shoshan-Barmatz V, Arif T, Shteinfer-Kuzmine A. Apoptotic proteins with non-apoptotic activity: expression and function in cancer. Apoptosis. 2023 Jun;28(5–6):730–753. https://doi.org/10.1007/s10495-023-01835-3

20. Xing Y, Li Y, Hu B, Han F, Zhao X, Zhang H, et al. PAK5-mediated AIF phosphorylation inhibits its nuclear translocation and promotes breast cancer tumorigenesis. Int J Biol Sci. 2021;17(5):1315–1327. https://doi.org/10.7150/ijbs.58102

21. Kadam A, Mehta D, Jubin T, Mansuri MS, Begum R. Apoptosis inducing factor: Cellular protective function in Dictyostelium discoideum. Biochim Biophys Acta Bioenerg. 2020 Jun 1;1861(5–6):148158. https://doi.org/10.1016/j.bbabio.2020.148158

22. Lin SC, Chu PY, Liao WT, Wu MY, Tsui KH, Lin LT, et al. Glycyrrhizic acid induces human MDA-MB-231 breast cancer cell death and autophagy via the ROS-mitochondrial pathway. Oncol Rep. 2018 Feb;39(2):703–10. https://doi.org/10.3892/or.2017.6123

23. Aburatani T, Inokuchi M, Takagi Y, Ishikawa T, Okuno K, Gokita K, et al. High expression of P21-activated kinase 5 protein is associated with poor survival in gastric cancer. Oncol Lett. 2017 Jul;14(1):404–410. https://doi.org/10.3892/ol.2017.6115

24. Li YK, Zou J, Ye DM, Zeng Y, Chen CY, Luo GF, et al. Human p21-activated kinase 5 (PAK5) expression and potential mechanisms in relevant cancers: Basic and clinical perspectives for molecular cancer therapeutics. Life Sci. 2020 Jan 15;241:117113. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2019.117113

25. Xing Y, Li Y, Hu B, Han F, Zhao X, Zhang H, et al. PAK5-mediated AIF phosphorylation inhibits its nuclear translocation and promotes breast cancer tumorigenesis. Int J Biol Sci. 2021;17(5):1315–1327. https://doi.org/10.7150/ijbs.58102

26. Shoshan-Barmatz V, Arif T, Shteinfer-Kuzmine A. Apoptotic proteins with non-apoptotic activity: expression and function in cancer. Apoptosis. 2023 Jun;28(5–6):730–753. https://doi.org/10.1007/s10495-023-01835-3