Генотипирование и динамика вирусной нагрузки в ткани остаточной опухоли после химиолучевой терапии ВПЧ-позитивного анального рака

Цель исследования. Установить частоту инфицирования ткани опухоли при анальном раке вирусом папилломы человека (ВПЧ), его типовое разнообразие, определить взаимосвязь вирусологического ответа (ВО) и показателей полного клинического ответа (ПКО), общей (ОВ) и бессобытийной выживаемости (БСВ).

Пациенты и методы. Обследован 41 пациент: 36 женщин (57,1 ± 8,8 лет) и 5 мужчин (55 ± 9,5 лет) с плоскоклеточным анальным раком; IА–II – 31,7 %, III–IIIА – 24,4 %, IIIВ – 43,9 %. Пациентам проводилась конформная лучевая терапия на опухоль и лимфоколлектор на фоне химиотерапии (митомицин, капецитабин). Соскобы с поверхности опухоли отбирали до химиолучевой терапии, по ее завершении, через 3 и 6 мес. ДНК ВПЧ 14 типов выявляли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). ВО считали элиминацию ВПЧ в ткани остаточной опухоли. Сравнивали ВО с показателями ПКО, ОВ и БСВ. Статистическую обработку проводили с использованием программы STATISTICA 10.0.

Результаты. ВПЧ-положительный статус подтвержден у 34 (82,9 %) пациентов, ВПЧ-отрицательный результат зафиксирован у 7 (17,1 %) человек. ВПЧ в образцах опухоли в виде моно- – 73,5 %, микст-­инфекции – 26,5 %. Чаще обнаружены 16 (82,4 %), 18 (17,6 %) и 31 (8,8 %) типы вируса. После химиолучевой терапии ВПЧ был установлен у 53,8 %, через 3 мес.– у 35,7 %, через 6 мес.– у 34,6 % пациентов. Пациенты с ВО достигали ПКО в 88,2 % случаев, без ВО – в 45,5 % (р = 0,0022). В группе с ВО 3‑летняя БСВ составила 88,2 %, без ВО – 27,3 % (р = 0,00048).

Заключение. Исследование демонстрирует клинический потенциал выявления ДНК ВПЧ в ткани остаточной опухоли для оценки эффективности химиолучевой терапии при местнораспространенном анальном раке. Пациенты с наличием ВО чаще достигали ПКО и отличались более высокой 3‑летней БСВ. При оценке прогноза эффективности химиолучевой терапии целесообразно принимать во внимание ВО и проводить его оценку одновременно с оценкой ПКО, а при первичной диагностике включать в план обследования анализ ткани опухоли на ДНК ВПЧ широкого спектра типов.

1. Rao S, Guren MG, Khan K, Brown G, Renehan AG, Steigen SE, et al. Anal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2021;32(9):1087–1100. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.06.015

2. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2019. CA Cancer J Clin. 2019;69(1):7–34. https://doi.org/10.3322/caac.21551

3. Wild CP, Weiderpass E, Stewart BW, editors. World Cancer Report: Cancer research for cancer prevention. Lyon (FR): International Agency for Research on Cancer; 2020. Available at: http://www.publications.iarc.fr/586 Accessed 10.06.2025.

4. Yhim HY, Lee NR, Song EK, Kwak JY, Lee ST, Kim JH, et al. The prognostic significance of tumor human papillomavirus status for patients with anal squamous cell carcinoma treated with combined chemoradiotherapy. Int J Cancer. 2011;129(7):1752– 1760. https://doi.org/10.1002/ijc.25825

5. Ravenda PS, Magni E, Botteri E, Manzotti M, Barberis M, Vacirca D, et al. Prognostic value of human papillomavirus in anal squamous cell carcinoma. Cancer Chemother Pharmacol. 2014;74(5):1033–1038. https://doi.org/10.1007/s00280-014-2582-x

6. Serup-Hansen E, Linnemann D, Skovrider-Ruminski W, Høgdall E, Geertsen PF, Havsteen H. Human papillomavirus genotyping and p16 expression as prognostic factors for patients with American Joint Committee on Cancer stages I to III carcinoma of the anal canal. J Clin Oncol. 2014;32(17):1812–1817. https://doi.org/10.1200/jco.2013.52.3464

7. Baricevic I, He X, Chakrabarty B, Oliver AW, Bailey C, Summers J, et al. High-sensitivity human papilloma virus genotyping reveals near universal positivity in anal squamous cell carcinoma: different implications for vaccine prevention and prognosis. Eur J Cancer. 2015;51(6):776–785. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2015.01.058

8. Mai S, Welzel G, Ottstadt M, Lohr F, Severa S, Prigge ES, et al. Prognostic Relevance of HPV Infection and p16 Overexpression in Squamous Cell Anal Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015;93(4):819–827. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2015.08.004

9. Meulendijks D, Tomasoa NB, Dewit L, Smits PH, Bakker R, van Velthuysen ML, et al. HPV-negative squamous cell carcinoma of the anal canal is unresponsive to standard treatment and frequently carries disruptive mutations in TP53. Br J Cancer. 2015;112(8):1358–1366. https://doi.org/10.1038/bjc.2015.20

10. Sun G, Dong X, Tang X, Qu H, Zhang H, Zhao E. The prognostic value of HPV combined p16 status in patients with anal squamous cell carcinoma: a meta-analysis. Oncotarget. 2017;9(8):8081–8088. https://doi.org/10.18632/oncotarget.23545

11. Guerendiain D, Grigorescu R, Kirk A, Stevenson A, Holden MTG, Pan J, et al. HPV status and HPV16 viral load in anal cancer and its association with clinical outcome. Cancer Med. 2022;11(22):4193–4203. https://doi.org/10.1002/cam4.4771

12. Клинические рекомендации. Плоскоклеточный рак анального канала, анального края, перианальной кожи. 2025. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/555_3 Дата обращения: 10.06.2025.

13. Гордеев С. С., Бесова Н. С., Мамедли З. З., Рыбаков Е. Г., Федянин М. Ю., Черных М. В. Рак анального канала и кожи перианальной области. Практические рекомендации RUSSCO, часть 1.1 Злокачественные опухоли. 2024;14(3s2):342–357. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2024-14-3s2-1.1-16

14. Shakir R, Adams R, Cooper R, Downing A, Geh I, Gilbert D, et al. Patterns and predictors of relapse following radical chemoradiation therapy delivered using intensity modulated radiation therapy with a simultaneous integrated boost in anal squamous cell carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2020;106:329–339. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2019.10.016

15. Kim JY, Byun SJ, Kim YS, Nam JH. Disease courses in patients with residual tumor following concurrent chemoradiotherapy for locally advanced cervical cancer. Gynecol Oncol. 2017 Jan;144(1):34–39. https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2016.10.032

16. Asheer J, Jensen JS, Grønhøj C, Jakobsen KK, Buchwald CV. Rate of locoregional recurrence among patients with oropharyngeal squamous cell carcinoma with known HPV status: a systematic review. Acta Oncol. 2020 Sep;59(9):1131–1136. https://doi.org/10.1080/0284186x.2020.1759822

17. Benson AB, Venook AP, Al-Hawary MM, Azad N, Chen YJ, Ciombor KK, et al. Anal Carcinoma, Version 2.2023, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2023 Jun;21(6):653–677. https://doi.org/10.6004/jnccn.2023.0030

18. Valmary-Degano S, Jacquin E, Prétet JL, Monnien F, Girardo B, Arbez-Gindre F, et al. Signature patterns of human papillomavirus type 16 in invasive anal carcinoma. Hum Pathol. 2013 Jun;44(6):992–1002. https://doi.org/10.1016/j.humpath.2012.08.019

19. Baricevic I, He X, Chakrabarty B, Oliver AW, Bailey C, Summers J, et al. High-sensitivity human papilloma virus genotyping reveals near universal positivity in anal squamous cell carcinoma: different implications for vaccine prevention and prognosis. Eur J Cancer. 2015 Apr;51(6):776–785. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2015.01.058

20. Rödel F, Wieland U, Fraunholz I, Kitz J, Rave-Fränk M, Wolff HA, et al. Human papillomavirus DNA load and p16INK4a expression predict for local control in patients with anal squamous cell carcinoma treated with chemoradiotherapy. Int J Cancer. 2015 Jan 15;136(2):278–288. https://doi.org/10.1002/ijc.28979

21. Bruni L, Albero G, Serrano B, Mena M, Collado JJ, Gómez D, et al. ICO/IARC Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre). Human Papillomavirus and Related Diseases in the World. Summary Report 10 March 2023. Available at: https://hpvcentre.net/statistics/reports/XWX.pdf Accessed 10.06.2025

22. Зыкова Т. А., Неродо Г. А., Богомолова О. А., Дурицкий М. Н., Сустретов В. А., Никитина В. П., и др. Распространенность, вирусная нагрузка и типовое разнообразие ВПЧ высокого онкогенного риска среди больных с воспалительными и опухолевыми заболеваниями. Медицинский вестник Юга России. 2018;9(1):42–50. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2018-9-1-42-50

23. Haring CT, Bhambhani C, Brummel C, Jewell B, Bellile E, Heft Neal ME, et al. Human papilloma virus circulating tumor DNA assay predicts treatment response in recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma. Oncotarget. 2021 Jun 22;12(13):1214–1229. https://doi.org/10.18632/oncotarget.27992

24. Cabel L, Jeannot E, Bieche I, Vacher S, Callens C, Bazire L, et al. Prognostic Impact of Residual HPV ctDNA Detection after Chemoradiotherapy for Anal Squamous Cell Carcinoma. Clin Cancer Res. 2018 Nov 15;24(22):5767–5771. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-18-0922

25. Bernard-Tessier A, Jeannot E, Guenat D, Debernardi A, Michel M, Proudhon C, et al. Clinical Validity of HPV Circulating Tumor DNA in Advanced Anal Carcinoma: An Ancillary Study to the Epitopes-HPV02 Trial. Clin Cancer Res. 2019 Apr 1;25(7):2109– 2115. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-18-2984