Мутация CHEK2 p.Ile157Thr (c.470T>C) при немелкоклеточном раке легкого: региональный опыт

Цель исследования. Определить частоту и сочетание с основными соматическими драйверами герминальной мутации СHEK2 p.Ile157Thr у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) в Республике Татарстан.

Пациенты и методы. Панельное NGS-секвенирование ключевых онкогенов выполнено в опухолевом материале 151 пациента. Библиографический поиск проводился вручную в Google Scholar, PubMed по сочетаниям «CHEK2 I157T», «p.Ile157Thr», «c.470T>C», «NSCLC», «germline», «NGS» и др.; формулировки уточнялись с помощью искусственного интеллекта при обязательной ручной вери‑ фикации. Статистическую обработку выполняли в SPSS v18.0; для сравнения долей применяли точный критерий Фишера, уровень значимости p < 0,05).

Результаты. Вариант p.Ile157Thr выявлен у 12 (7,9 %) пациентов: у 100 % подтверждена гистологически аденокарцинома. Семейный анамнез злокачественных опухолей зафиксирован у 2 (16,7 %) пациентов, множественные первичные новообразования – у 2 (16,7 %). Сопутствующие драйверные мутации обнаружены у 8 (66,7 %): EGFR – у 5 (62,5 %), у 3 (37,5 %) была обнаружена одна из мутаций KRAS (12,5 %), NRAS и BRAF соответственно. У 4 (33,3 %) p.Ile157Thr было единственным молекулярным событием. При сравнении носителей и неносителей CHEK2 p.Ile157Thr по стадиям заболевания и частоте сопутствующих драйверов статистически значимых различий не выявлено (точный критерий Фишера, p > 0,05).

Заключение. Герминальный вариант CHEK2 p.Ile157Thr (c.470T>C) выявлен у части пациентов с аденокарциномой легкого и в ряде случаев сочетался с соматическими драйверными мутациями. Полученные данные уточняют его частоту в исследуемой популяции и описывают молекулярные особенности опухолей у носителей, что может быть использовано в дальнейших исследованиях кли‑ нического значения CHEK2 при НМРЛ.

1. Wild CP, Weiderpass E, Stewart BW (eds). World Cancer Report. Lyon (FR): International Agency for Research on Cancer; 2020. Доступно по: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK606998/

2. Herbst RS, Morgensztern D, Boshoff C. The biology and management of non-small cell lung cancer. Nature. 2018 Jan 24;553(7689):446–454. https://doi.org/10.1038/nature25183

3. Hecht SS. Tobacco carcinogens, their biomarkers and tobacco-induced cancer. Nat Rev Cancer. 2003 Oct;3(10):733-44. https://doi.org/10.1038/nrc1190 Erratum in: Nat Rev Cancer. 2004 Jan;4(1):84.

4. Paez JG, Jänne PA, Lee JC, Tracy S, Greulich H, Gabriel S, et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science. 2004 Jun 4;304(5676):1497–1500. https://doi.org/10.1126/science.1099314

5. Kris MG, Johnson BE, Berry LD, Kwiatkowski DJ, Iafrate AJ, Wistuba II, et al. Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs. JAMA. 2014 May 21;311(19):1998–2006. https://doi.org/10.1001/jama.2014.3741

6. Sorscher S, LoPiccolo J, Heald B, Chen E, Bristow SL, Michalski ST, et al. Rate of Pathogenic Germline Variants in Patients With Lung Cancer. JCO Precis Oncol. 2023 Sep;7:e2300190. https://doi.org/10.1200/po.23.00190

7. Bell DW, Varley JM, Szydlo TE, Kang DH, Wahrer DC, Shannon KE, et al. Heterozygous germ line hCHK2 mutations in Li-Frau meni syndrome. Science. 1999 Dec 24;286(5449):2528–2531. https://doi.org/10.1126/science.286.5449.2528

8. Meijers-Heijboer H, van den Ouweland A, Klijn J, Wasielewski M, de Snoo A, Oldenburg R, et al.; CHEK2-Breast Cancer Consortium. Low-penetrance susceptibility to breast cancer due to CHEK2(*)1100delC in noncarriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. Nat Genet. 2002 May;31(1):55–59. https://doi.org/10.1038/ng879

9. Vahteristo P, Bartkova J, Eerola H, Syrjäkoski K, Ojala S, Kilpivaara O, et al. A CHEK2 genetic variant contributing to a sub stantial fraction of familial breast cancer. Am J Hum Genet. 2002 Aug;71(2):432–438. https://doi.org/10.1086/341943

10. Kilpivaara O, Vahteristo P, Falck J, Syrjäkoski K, Eerola H, Easton D, et al. CHEK2 variant I157T may be associated with in creased breast cancer risk. Int J Cancer. 2004 Sep 10;111(4):543–547. https://doi.org/10.1002/ijc.20299

11. Cybulski C, Górski B, Huzarski T, Masojć B, Mierzejewski M, Debniak T, et al. CHEK2 is a multiorgan cancer susceptibility gene. Am J Hum Genet. 2004 Dec;75(6):1131–1135. https://doi.org/10.1086/426403

12. Weischer M, Bojesen SE, Ellervik C, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG. CHEK2*1100delC genotyping for clinical as sessment of breast cancer risk: meta-analyses of 26,000 patient cases and 27,000 controls. J Clin Oncol. 2008 Feb 1;26(4):542–548. https://doi.org/10.1200/jco.2007.12.5922

13. Xiang HP, Geng XP, Ge WW, Li H. Meta-analysis of CHEK2 1100delC variant and colorectal cancer susceptibility. Eur J Can cer. 2011 Nov;47(17):2546–2551. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2011.03.025

14. Stolarova L, Kleiblova P, Janatova M, Soukupova J, Zemankova P, Macurek L, Kleibl Z. CHEK2 Germline Variants in Cancer Predisposition: Stalemate Rather than Checkmate. Cells. 2020 Dec 12;9(12):2675. https://doi.org/10.3390/cells9122675

15. Бермишева М. А., Тахирова З. Р., Богданова Н., Хуснутдинова Э. К. Частота мутаций в гене CHEK2 у больных раком молочной железы из Республики Башкортостан. Молекулярная биология. 2014;48(1):55–61. https://doi.org/10.7868/s0026898414010029

16. Казаков А. М., Лактионов К. К., Саранцева К. А., Гордиев М. Г. Результаты таргетного секвенирования немелкокле точного рака легкого I–IIIA стадий и их связь с клинико морфологическими параметрами опухоли. Российский биотерапевтический журнал. 2023;24(3):291–299. https://doi.org/10.31917/2403291

17. Brennan P, McKay J, Moore L, Zaridze D, Mukeria A, Szeszenia-Dabrowska N, et al. Uncommon CHEK2 mis-sense variant and reduced risk of tobacco-related cancers: case control study. Hum Mol Genet. 2007 Aug 1;16(15):1794–1801. https://doi.org/10.1093/hmg/ddm127

18. Cybulski C, Masojc B, Oszutowska D, Jaworowska E, Grodzki T, Waloszczyk P, et al. Constitutional CHEK2 mutations are associated with a decreased risk of lung and laryngeal cancers. Carcinogenesis. 2008 Apr;29(4):762–765. https://doi.org/10.1093/carcin/bgn044

19. Wang Y, McKay JD, Rafnar T, Wang Z, Timofeeva MN, Broderick P, et al. Rare variants of large effect in BRCA2 and CHEK2 affect risk of lung cancer. Nat Genet. 2014 Jul;46(7):736-41. https://doi.org/10.1038/ng.3002 Epub 2014 Jun 1. Erratum in: Nat Genet. 2017 Mar 30;49(4):651. https://doi.org/10.1038/ng0417-651a

20. Харагезов Д. А., Лазутин Ю. Н., Мирзоян Э. А., Милакин А. Г., Статешный О. Н., Лейман И. А., и др. Молекулярные мишени немелколеточного рака легкого (НМРЛ) вне «главной тройки». Южно-Российский онкологический жур нал. 2021;2(4):38–47. https://doi.org/10.37748/2686-9039-2021-2-4-5

21. Zhang SS, Lee JK, Tukachinsky H, Schrock AB, Nagasaka M, Ou SI. A High Percentage of NSCLC With Germline CHEK2 Mutation Harbors Actionable Driver Alterations: Survey of a Cancer Genomic Database and Review of Literature. JTO Clin Res Rep. 2022 Aug 6;3(9):100387. https://doi.org/10.1016/j.jtocrr.2022.100387

22. Mezquita L, Kuang Z, Sivakumar S, Sokol ES, Laguna JC, Pastor B. et al. Pathogenic Germline Variants in Patients with NonSmall Cell Lung Cancer (NSCLC) Detected by Tissue Comprehensive Genomic Profiling. Journal of Thoracic Oncology. 2023;18(S11):151. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2023.09.217

23. Zhou N, Xu Y, Huang Y, Ye G, Luo L, Song Z. Comprehensive genomic profiling of Chinese lung cancer characterizes germ line-somatic mutation interactions influencing cancer risk. J Transl Med. 2025 Feb 18;23(1):199. https://doi.org/10.1186/s12967-025-06096-z

24. Daly MB, Pal T, AlHilli Z, Arun B, Buys SS, Cheng HH, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/Familial High-Risk Assessment – Breast, Ovarian, Pancreatic & Prostate; Version 3.2025. Plymouth Meeting (PA): National Com prehensive Cancer Network; 6 Mar 2025 [Дата обращения: 23 июня 2025 года]. Доступно по: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_bopp.pdf

25. Gupta S, Weiss JM, Axell L, Burke CA, Chen LM, Chung DC, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/ Familial High-Risk Assessment – Colorectal, Endometrial & Gastric; Version 1.2025. Plymouth Meeting (PA): National Com prehensive Cancer Network; 13 Jun 2025 [Дата обращения: 23 июня 2025 года]. Доступно по: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_ceg.pdf

26. Wood DE, Kazerooni EA, Aberle DR, Baines J, Boer B, Brown LM, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Lung Cancer Screening; Version 1.2025. Plymouth Meeting (PA): National Comprehensive Cancer Network; 14 Oct 2024 [Дата обращения: 23 июня 2025 года]. Доступно по: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/lung_screening.pdf

27. Riely GJ, Wood DE, Aisner DL, Axtell AL, Bauman JR, Bharat A, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: NonSmall Cell Lung Cancer; Version 5.2025. Plymouth Meeting (PA): National Comprehensive Cancer Network; 20 Jun 2025 [Дата обращения: 23 июня 2025 года]. Доступно по: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf.