Влияние вариантов лучевого лечения на урокиназную систему активации плазминогена в крови больных с метастатическим поражением головного мозга

Цель исследования. Изучить влияние разных вариантов лучевого лечения пациентов с метастатическим поражением головного мозга на показатели урокиназной системы активации фибринолиза.

Пациенты и методы. По вариантам лечения 38 пациентов с метастатическим поражением головного мозга были разделены на три группы: контрольная – стереотаксическая радиотерапия на ложе удаленного метастаза с разовой очаговой дозой (РОД) 6 Гр до суммарной дозы 30 Гр; группа сравнения – после сеанса предоперационной радиохирургии с РОД 10–15 Гр через 24 ч удалялся метастатический очаг; основная группа – проводилась стажированная радиохирургия (СРХ) в 3 этапа с РОД 10 Гр и интервалом между сеансами 14 дней (всего 30 Гр). В плазме крови исследовали активность и содержание активатора плазминогена урокиназного типа (uPA) и уровень его клеточного рецептора (uPAR). Результаты сопоставлялись с данными 18 человек без онкологической патологии (доноры).

Результаты. До лечения в крови пациентов установлено снижение содержания uPA относительно показателей у доноров в среднем в 3,6 раза, содержания uPAR – в 1,8 раза (р = 0,0000), что сопровождалось более чем двукратным снижением активности и содержания основного ингибитора активаторов плазминогена 1‑го типа (PAI‑1). Только при СРХ наблюдалось повышение активности и содержания uPA на этапах лечения, в результате чего через месяц активность uPA была выше, чем в контрольной группе в 2,7 раз (р = 0,0000), а содержание uPA – относительно группы сравнения в 1,2 раза (р = 0,031), что сопровождалось нормализацией содержания uPAR. Также только в основной группе отмечена нормализация активности ингибитора активаторов плазминогена PAI‑1 сразу после окончания лечения и через месяц, а его содержание сохранялось на постоянном уровне в отличие от контрольной группы, где выявлено падение, и группы сравнения – увеличение содержания с потерей активности на 3‑и сутки после операции. При этом в контрольной группе наблюдался выраженный дисбаланс урокиназной системы, о чем свидетельствовал подсчет коэффициентов соотношения uPA и uPAR.

Заключение. Выявленные различия в направленности изменений компонентов урокиназной системы при разных вариантах лучевого лечения согласуются с лучшей клинической эффективностью разработанного и запатентованного метода СРХ при лечении пациентов с метастатическим поражением головного мозга.

1. Bharadwaj AG, Holloway RW, Miller VA, Waisman DM. Plasmin and plasminogen system in the tumor microenvironment: implications for cancer diagnosis, prognosis, and therapy. Cancers (Basel). 2021 Apr 12;13(8):1838. https://doi.org/10.3390/cancers13081838

2. Кугаевская Е. В., Гуреева Т. А., Тимошенко О. С., Соловьева Н. И. Система активатора плазминогена урокиназного типа в норме и при жизнеугрожающих процессах (обзор). General Reanimatology. 2018;14(6):61–79. https://doi.org/10.15360/1813-9779-2018-6-61-79

3. Placencio VR, DeClerck YA. Plasminogen Activator Inhibitor-1 in Cancer: Rationale and Insight for Future Therapeutic Testing. Cancer Res. 2015 Aug 1;75(15):2969–2974. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-15-0876

4. Alfieri M, Meo L, Ragno P. Posttranscriptional regulation of the plasminogen activation system by non-coding RNA in cancer. Int J Mol Sci. 2023 Jan 4;24(2):962. https://doi.org/10.3390/ijms24020962

5. Harris NLE, Vennin C, Conway JRW, Vine KL, Pinese M, Cowley MJ, et al. SerpinB2 regulates stromal remodelling and local invasion in pancreatic cancer. Oncogene. 2017 Jul 27;36(30):4288–4298. https://doi.org/10.1038/onc.2017.63

6. Mahmood N, Mihalcioiu C, Rabbani SA. Multifaceted role of the urokinase-type plasminogen activator (uPA) and its receptor (uPAR): diagnostic, prognostic, and therapeutic applications. Front Oncol. 2018 Feb 12;8:24. https://doi.org/10.3389/fonc.2018.00024

7. Madunić J. The urokinase plasminogen activator system in human cancers: An overview of its prognostic and predictive role. Thromb Haemost. 2018 Dec;118(12):2020–2036. https://doi.org/10.1055/s-0038-1675399

8. Розенфельд М. А., Юрина Л. В., Гаврилина Е. С., Васильева А. Д. Пост-трансляционные окислительные модификации белков гемостаза: структура, функция, регуляция. Успехи биологической химии. 2024;64:29–72.

9. Hosen SMZ, Uddin MN, Xu Z, Buckley BJ, Perera C, Pang TCY, et al. Metastatic phenotype and immunosuppressive tumour microenvironment in pancreatic ductal adenocarcinoma: Key role of the urokinase plasminogen activator (PLAU). Front Immunol. 2022 Dec 14;13:1060957. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.1060957

10. Kumar AA, Buckley BJ, Ranson M. The urokinase plasminogen activation system in pancreatic cancer: Prospective diagnostic and therapeutic targets. Biomolecules. 2022 Jan 18;12(2):152. https://doi.org/10.3390/biom12020152

11. Skjøth-Rasmussen J, Azam A, Juhl K, Ginsborg S, Kryspin Sørensen M, Sølling C, et al. Novel Urokinase-Type Plasminogen Activator Receptor-Targeting Optical Imaging Agent ICG-Glu-Glu-AE105 for Visualization of Malignant Glioma During Surgery: First-in-Human Study in 35 Patients with Brain Cancer. Neurosurgery. 2025 Dec 1;97(6):1418–1427. https://doi.org/10.1227/neu.0000000000003542

12. Климович П. С., Рубина К. А., Миронов Н. А., Какоткин В. В., Олейникова Н. А., Мальков П. Г. и др. Предварительная оценка возможности использования урокиназы uPA и рецептора урокиназы uPAR как универсальных диагностических критериев у пациентов с аденокарциномой желудка и толстой кишки. Современная онкология. 2021;23(4):674–679. https://doi.org/10.26442/18151434.2021.4.201246

13. Andersen AO, Christensen A, Straede K, Lawaetz M, Hahn CH, Rubek N, et al. Optical molecular imaging in oral- and oropharyngeal squamous cell carcinoma using a novel uPAR-targeting near-infrared imaging agent FG001 (ICG-Glu-Glu-AE105): An explorative phase II clinical trial. Theranostics. 2025 Jan 1;15(1):52–67. https://doi.org/10.7150/thno.100042

14. Azam A, Kurbegovic S, Carlsen EA, Andersen TL, Larsen VA, Law I, et al. Prospective phase II trial of [68Ga]Ga-NOTA-AE105 uPAR-PET/MRI in patients with primary gliomas: Prognostic value and Implications for uPAR-targeted Radionuclide Therapy. EJNMMI Res. 2024 Oct 29;14(1):100. https://doi.org/10.1186/s13550-024-01164-9

15. Christ SM, Thiel GW, Heesen P, Roohani S, Mayinger M, Willmann J, et al. Influence of brain metastases on the classification, treatment, and outcome of patients with extracranial oligometastasis: a single-center cross-sectional analysis. Radiat Oncol 2024;19(1):148. https://doi.org/10.1186/s13014-024-02542-2

16. Горошинская И. А., Каплиева И. В., Бабасинов А. А., Росторгуев Э. Е., Петрова Ю. А., Трепитаки Л. К., и др. Показатели фибринолитической системы в крови и ликворе больных с метастатическим поражением головного мозга. Опухоли головы и шеи. 2025;15(1):12–19. https://doi.org/10.17650/2222-1468-2025-15-1-12-19

17. Горошинская И. А., Бабасинов А. А., Франциянц Е. М., Каплиева И. В., Росторгуев Э. Е., Петрова Ю. А., Трепитаки Л. К. Влияние вариантов лучевого лечения на урокиназную систему активации плазминогена в крови больных с метастатическим поражением головного мозга. VI Международный форум «Инновационная онкология», 4–6 сентября 2025, с. 11.

18. Кит О. И., Франциянц Е. М., Котиева И. М., Каплиева И. В., Трепитаки Л. К., Бандовкина В. А., и др. Динамика тканевой системы регуляторов плазминогена при меланоме кожи на фоне хронической боли у самок мышей. Трансляционная медицина. 2018;5(2):38–46.

19. Франциянц Е. М., Кит О. И., Котиева И. М., Каплиева И. В., Козлова Л. С., Бандовкина В. А., и др. Тканевая система регуляции плазминогена в динамике меланомы кожи у мышей-самцов, воспроизведенной на фоне хронической боли. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. 2019;199(1):112–121. https://doi.org/10.23683/0321-3005-2019-1-112-121

20. Duffy MJ, McGowan PM, Harbeck N, Thomssen C, Schmitt M. uPA and PAI-1 as biomarkers in breast cancer: validated for clinical use in level-of-evidence-1 studies. Breast Cancer Res. 2014 Aug 22;16(4):428. https://doi.org/10.1186/s13058-014-0428-4

21. Каплиева И. В., Захарченко В. Р., Франциянц Е. М., Вереникина Е. В., Гуськова Н. К., Погорелова Ю. А., и др. Возрастные особенности фибринолитической системы крови у женщин с лейомиомами матки. Современные проблемы науки и образования. 2024;(3). https://doi.org/10.17513/spno.33364.

22. Каплиева И. В., Захарченко В. Р., Франциянц Е. М., Гуськова Н. К., Вереникина Е. В., Максимова Н. А., и др. Возрастные особенности содержания и активности некоторых компонентов фибринолитической системы крови при раке тела матки. Сибирский научный медицинский журнал. 2024;44(4):105–112. https://doi.org/10.18699/ssmj20240411

23. Mazzieri R, Pietrogrande G, Gerasi L, Gandelli A, Colombo P, Moi D, et al. Urokinase Receptor Promotes Skin Tumor Formation by Preventing Epithelial Cell Activation of Notch1. Cancer Res. 2015;75(22):4895–4909. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-15-0378

24. Ismail A, Hayek SS. Role of Soluble Urokinase-Type Plasminogen Activator Receptor in Cardiovascular Disease. Curr Cardiol Rep. 2023 Dec;25(12):1797–1810. https://doi.org/10.1007/s11886-023-01991-7

25. Li S, Wei X, He J, Tian X, Yuan S, Sun L. Plasminogen Activator Inhibitor-1 in Cancer Research. Biomed. Pharmacother. 2018 Sept;105:83-94. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2018.05.119

26. Placencio VR, DeClerck YA. Plasminogen Activator Inhibitor-1 in Cancer: Rationale and Insight for Future Therapeutic Testing. Cancer Res. 2015 Aug 1;75(15):2969–2974. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-15-0876

27. Франциянц Е. М., Бабасинов А. А., Вошедский В. И., Власов С. Г., Росторгуев Э. Е., Сакун П. Г., и др. Способ стажированной лучевой терапии в лечении метастатических опухолей головного мозга при раке молочной железы. Патент № 2827299 C1 Российской Федерации, МПК 51 A61N 5/10, A61B 6/03. Заявлен 06.12.2023; опубл. 23.09.2024 Бюл. № 27.