Пути моделирования опухолевого роста у мышей в экспериментальных исследованиях рака желудка человека

Рак желудка (РЖ) – группа злокачественных опухолей, происходящих из клеток слизистой оболочки желудка. Самый высокий уровень заболеваемости РЖ регистрируется в Японии, Китае и России, низкий – в США и Новой Зеландии. Обширные молекулярно-генетические исследования рака желудка выявили его гетерогенность, что связано с геномной нестабильностью опухоли и сложностью её фенотипа за счет одновременных изменений в нескольких онкогенах и супрессорах. Это явилось основанием для создания классификации по молекулярным подтипам. Создание реалистичной доклинической модели имеет важное значение для трансляционных исследований рака желудка. Раковые клеточные линии и полученные из них ксенотрансплантаты – одни из самых распространенных доклинических моделей. Но, несмотря на легкость генерации, они имеют и ограничения, поскольку эти модели не могут в достаточной степени воспроизводить уникальные особенности каждого больного раком. Ксенотрансплантаты, полученные от пациентов (Patient-derived xenograft; PDX), в настоящее время являются лучшей моделью для проверки мишеней и предикторов ответа на терапию. PDX-модели создаются путем трансплантации хирургически резецированных опухолей человека иммунодефицитным мышам. Эти модели поддерживают морфологическое сходство и повторяют молекулярные характеристики исходных опухолей, таким образом, являясь незаменимым инструментом для оценки противоопухолевого лекарственного ответа. Статистические данные, полученные в ходе доклинических исследований с использованием PDX-моделей, помогают значительно сэкономить время и ресурсы, необходимые для клинических испытаний.  Также с целью изучения специфических генетических путей онкогенеза и разработки экспериментальной терапии рака желудка в научных лабораториях широко применяют трансгенные и нокаутные мышиные модели. В данном обзоре обсуждаются молекулярные классификации РЖ и экспериментальные модели мышей, которые воспроизводят рак in situ, и являются универсальной платформой для доклинических исследований в экспериментальной онкологии.

1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249. doi: 10.3322/caac.21660.

2. Tadesse Haye. Review on Gastric Cancer. Nov Appro in Can Study. 3(1). DOI: 10.31031/NACS.2019.03.000555.

3. А. А. Захаренко, К. Н. Вовин, М. А. Беляев, А. А. Трушин, В. А. Рыбальченко, Т. В. Купенская. Рак желудка: диагностика и лечение: метод. пособие. – СПб.: РИЦ ПСПбГМУ, 2018. – 36 с.

4. Кит О.И. Нейроэндокринные, клинические и морфологические аспекты рака желудка. Ростов-на-Дону, Новочеркасск: Лик, 2014. 224 с.

5. Sano T, Coit DG, Kim HH, Roviello F, Kassab P, Wittekind C et al. Proposal of a new stage grouping of gastric cancer for TNM classification: International Gastric Cancer Association staging project. Gastric Cancer. 2017 Mar; 20(2): 217-225. doi: 10.1007/s10120-016-0601-9.

6. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature. 2014 Sep 11; 513(7517): 202-9. doi: 10.1038/nature13480.

7. De Re V. Molecular Features Distinguish Gastric Cancer Subtypes. Int J Mol Sci. 2018 Oct 11; 19(10): 3121. doi: 10.3390/ijms19103121.

8. Abe M, Yamashita S, Kuramoto T, Hirayama Y, Tsukamoto T, Ohta T et al. Global expression analysis of N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine-induced rat stomach carcinomas using oligonucleotide microarrays. Carcinogenesis. 2003 May; 24(5): 861-7. doi: 10.1093/carcin/bgg030.

9. Tatematsu M, Ogawa K, Hoshiya T, Shichino Y, Kato T, Imaida K, Ito N. Induction of adenocarcinomas in the glandular stomach of BALB/c mice treated with N-methyl-N-nitrosourea. Jpn J Cancer Res. 1992; 83: 915–8. doi: 10.1111/j.1349-7006.1992.tb01999.x.

10. Ito N, Fukushima S, Tsuda H. Carcinogenicity and modification of the carcinogenic response by BHA, BHT, and other antioxidants. Crit Rev Toxicol. 1985; 15: 109–50. doi: 10.3109/10408448509029322.

11. Moch RW. Forestomach lesions induced by butylated hydroxyanisole and ethylene dibromide: a scientific and regulatory perspective. Toxicol Pathol. 1988; 16: 172–83. doi: 10.1177/019262338801600210.

12. Tanmoy Kumar Dey, Bipul Chandra Karmakar, Avijit Sarkar, Sangita Paul, and Asish Kumar Mukhopadhyay. A Mouse Model of Helicobacter pylori Infection. Chapter in Methods in molecular biology (Clifton, N.J.). March 2021; 131-151.

13. Zhang S, Lee DS, Morrissey R, Aponte-Pieras JR, Rogers AB, Moss SF. Early or late antibiotic intervention prevents Helicobacter pylori-induced gastric cancer in a mouse model. Cancer Lett. 2014; 355:106–12. doi: 10.1016/j.canlet.2014.09.010.

14. Oh ST, Cha JH, Shin DJ, Yoon SK, Lee SK. Establishment and characterization of an in vivo model for Epstein-Barr virus positive gastric carcinoma. J Med Virol. 2007; 79:1343–8. doi: 10.1002/jmv.20876.

15. Zhi-Ran Yang, Zhi-Gao Chen, Xue-Mei Du, Yan Li. Apatinib Mesylate Inhibits the Proliferation and Metastasis of Epithelioid Malignant Peritoneal Mesothelioma In Vitro and In Vivo. Front Oncol. 2020 Dec 7;10:585079. doi: 10.3389/fonc.2020.585079.

16. Wang TC, Koh TJ, Varro A, Cahill RJ, Dangler CA, Fox JG and Dockray GJ. Processing and proliferative effects of human progastrin in transgenic mice. The Journal of clinical investigation. 1996; 98:1918-1929. doi: 10.1172/JCI118993.

17. Fox JG, Rogers AB, Ihrig M, Taylor NS, Whary MT, Dockray G, Varro A, Wang TC. Helicobacter pylori-associated gastric cancer in INS-GAS mice is gender specific. Cancer Res. 2003; 63:942–50. PMID: 12615707.

18. Zavros Y, Eaton KA, Kang W, Rathinavelu S, Katukuri V, Kao JY, Samuelson LC and Merchant JL. Chronic gastritis in the hypochlorhydric gastrin-deficient mouse progresses to adenocarcinoma. Oncogene. 2005; 24:2354-2366. doi: 10.1038/sj.onc.1208407.

19. Oshima H, Matsunaga A, Fujimura T, Tsukamoto T, Taketo MM and Oshima M. Carcinogenesis in mouse stomach by simultaneous activation of the Wnt signaling prostaglandin E2 pathway. Gastroenterology. 2006; 131:1086-1095. doi: 10.1053/j.gastro.2006.07.014.

20. Chien WM, Garrison K, Caufield E, Orthel J, Dill J, Fero ML. Differential gene expression of p27Kip1 and Rb knockout pituitary tumors associated with altered growth and angiogenesis. Cell Cycle. 2007 Mar 15;6(6):750-7. doi: 10.4161/cc.6.6.3986.

21. Shigematsu Y, Niwa T, Rehnberg E, Toyoda T, Yoshida S, Mori A, Wakabayashi M, Iwakura Y, Ichinose M, Kim YJ and Ushijima T. Interleukin-1beta induced by Helicobacter pylori infection enhances mouse gastric carcinogenesis. Cancer letters. 2013; 340:141-147. doi: 10.1016/j.canlet.2013.07.034.

22. Leung WK, Wu KC, Wong CY, Cheng AS, Ching AK, Chan AW, Chong WW, Go MY, Yu J, To KF, et al. Transgenic cyclooxygenase-2 expression and high salt enhanced susceptibility to chemical-induced gastric cancer development in mice. Carcinogenesis. 2008; 29:1648–54. doi: 10.1093/carcin/bgn156.

23. Matkar SS, Durham A, Brice A, Wang TC, Rustgi AK and Hua X. Systemic activation of K-ras rapidly induces gastric hyperplasia and metaplasia in mice. American journal of cancer research. 2011; 1:432-445. PMCID: PMC3134228.

24. Tomita H, Takaishi S, Menheniott TR, Yang X, Shibata W, Jin G, Betz KS, Kawakami K, Minamoto T, Tomasetto C, Rio MC, Lerkowit N, Varro A, Giraud AS and Wang TC. Inhibition of gastric carcinogenesis by the hormone gastrin is mediated by suppression of TFF1 epigenetic silencing. Gastroenterology. 2011; 140:879-891. doi: 10.1053/j.gastro.2010.11.037.

25. Жукова Г.В., Шихлярова А.И., Сагакянц А.Б., Протасова Т.П. О расширении вариантов использования мышей BALB/c nude для экспериментального изучения злокачественных опухолей человека in vivo // Южно-российский онкологический журнал. 2020. Т.1. №2. С. 28-35. doi: 10.37748/2687-0533-2020-1-2-4.

26. Sloan Stakleff, Von Gruenigen. Rodent models for ovarian cancer research. Int J Gynecol Cancer 13: 405-412, 2003. doi: 10.1046/j.1525-1438.2003.13317.x.

27. Cespedes V.M., Casanova I., Parreno M., Mangues R. Mouse models in oncogenesis and cancer therapy. Clin. Transl. Oncol. 2006; 8 (5): 318–29. doi: 10.1007/s12094-006-0177-7.

28. Кит О.И., Максимов Р.А., Гончарова А.С., Лукбанова Е.А., Карнаухов Н.С., Непомнящая Е.М. и др. Создание пациентоподобной модели рака пищевода на иммунодефицитных мышах // Сибирский онкологический журнал. 2020. 19 (2). 70-75. doi: 10.21294/1814-4861-2020-19-2-70-75.

29. Takeshi Kuwata, Kazuyoshi Yanagihara, Yuki Iino, Teruo Komatsu, Atsushi Ochiai, Shigeki Sekine et al. Establishment of Novel Gastric Cancer Patient-Derived Xenografts and Cell Lines: Pathological Comparison between Primary Tumor, Patient-Derived, and Cell-Line Derived Xenografts. Cells 2019, 8, 585; doi:10.3390/cells8060585.

30. Hernandez MC, Bergquist JR, Leiting JL, Ivanics T, Yang L, Smoot RL, Nagorney DM, Truty MJ. Patient-Derived Xenografts Can Be Reliably Generated from Patient Clinical Biopsy Specimens. J Gastrointest Surg 23, 818–824 (2019). doi: 10.1007/s11605-019-04109-z.

31. Illert B, Otto C, Thiede A, Timmermann W. Detection of disseminated tumor cells in nude mice with human gastric cancer. Clin Exp Metastasis. 2003 :549–554. https ://doi.org/10.1023/A:10258 62800 798.

32. Jones-Bolin S, Ruggeri B, Jones‐Bolin S et al. Orthotopic models of human gastric carcinoma in nude mice: applications for study of tumor growth and progression. Curr Protoc Pharmacol . 2007. Chapter 14. https ://doi.org/10.1002/04711 41755 .ph140 4s37

33. Bhargava S, Hotz B, Buhr HJ, Hotz HG. An orthotopic nude mouse model for preclinical research of gastric cardia cancer. Int J Colorectal Dis. 2009. 24:31–39. https ://doi.org/10.1007/s00384-008-0584-z.

34. Busuttil RA, Liu DS, Di Costanzo N et al. An orthotopic mouse model of gastric cancer invasion and metastasis. Sci Rep. 2018. 8:825. https ://doi.org/10.1038/s4159 8-017-19025 -y

35. Xiaohong Wang Runjia Fu Ying Hu Hong Du Shuangxi Li Ziyu Li Yiqiang Liu Qixiang Li Lianhai Zhang Jiafu Ji. EGFR gene status predicts response and survival benefit in a preclinical gastric cancer trial treating patient derived xenografts with cetuximab. Oncology Reports. 2017 Oct;38(4):2387-2393. doi: 10.3892/or.2017.5907.

36. Kang Y.K., Rha S.Y., Tassone P. et al. A phase II a dose-finding and safety study of first-line pertuzumab in combination with trastuzumab, capecitabine and cisplatin in patients with HER2-positive advanced gastric cancer // Br. J. Cancer. 2014. Vol. 111. № 4. P. 660–666. doi: 10.1038/bjc.2014.356.

37. Yamashita-Kashima Y, Iijima S, Yorozu K, Furugaki K, Kurasawa M, Ohta M, et al. Pertuzumab in combination with trastuzumab shows significantly enhanced antitumor activity in HER2-positive human gastric cancer xenograft models. Clin Cancer Res. 2011;17:5060–70. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2927.

38. Zuhua Chen , Wenwen Huang , Tiantian Tian , Wanchun Zang , Jingyuan Wang , Zhentao Liu et al. Characterization and validation of potential therapeutic targets based on the molecular signature of patient-derived xenografts in gastric cancer. Journal of Hematology & Oncology (2018) 11:20. doi: 10.1186/s13045-018-0563-y.

39. Zuhua Chen, Zhentao Liu, Mengqi Zhang, Wenwen Huang, Zhongwu Li, Shubin Wang et al. EPHA2 blockade reverses acquired resistance to afatinib induced by EPHA2-mediated MAPK pathway activation in gastric cancer cells and avatar mice. Int J Cancer. 2019 Nov 1;145(9):2440-2449. doi: 10.1002/ijc.32313.

40. Roskoski R Jr. The ErbB/HER family of protein-tyrosine kinases and cancer. Pharmacol Res. 2014 Jan;79:34-74. doi: 10.1016/j.phrs.2013.11.002.

41. Byth KF, Thomas A, Hughes G, Forder C, McGregor A, Geh C et al. AZD5438, a potent oral inhibitor of cyclin-dependent kinases 1, 2, and 9, leads to pharmacodynamic changes and potent antitumor effects in human tumor xenografts. Mol Cancer Ther. 2009 Jul;8(7):1856-66. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-08-0836.