Содержание факторов роста и прогрессирования в крови больных местнораспространенным раком молочной железы в процессе неоадъювантной химиотерапии

Цель исследования. Изучение уровня TGF-β, TGFR2, TNF-α, TNF-αR1, TNF-αR2, CD44 и ММР9 в крови больных раком молочной железы различных биологических подтипов, получивших неоадъювантную химиотерапию.

Материалы и методы. В работе представлены результаты исследования изучения содержания факторов роста и прогрессирования (TGF-β, TGFR2, TNF-α, TNF-αR1, TNF-αR2, CD44 и ММР9) в крови у 162 больных местнораспространенным раком молочной железы различных биологических подтипов, которым было проведено 8 курсов неоадъювантной химиотерапии.

Результаты. Уровни TGF-β, TGFR2, TNF, TNF-α, TNFR1, TNFR2, CD44, MMP9 у пациентов со всеми подтипами РМЖ были высокими до лечения. После циклов химиотерапии значения статистически значимо снизились во всех подтипах РМЖ: CD44 уменьшился на 25,2 %, 30 % и 54,7 % в люминальном A, B и TNBC соответственно; TNFα – на 26,2 %, 48,3 % и 50,8 % соответственно; TNF-αR1 – на 52,1 %, 39,2 % и 50,3 % соответственно; TNF-αR2 – на 31,7 %, 32,8 % и 41,9 % соответственно; MMP9 – 35,3 %, 32,6 % и 43,3 % соответственно.

Заключение. Выявлен комплекс факторов роста и прогрессии, определяющий чувствительность и резистентность к химиотерапии при всех подтипах РМЖ, а именно снижение уровня TGF-β, TNF-α, ММР9 и CD44 после неоадъювантной химиотерапии определяет в дальнейшем ремиссию в течение минимум 3 лет. Напротив, стабилизация или увеличение этих показателей приводит в дальнейшем к раннему прогрессированию злокачественного процесса.

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2018. CA Cancer J Clin. 2018 Jan;68(1):7–30. https://doi.org/10.3322/caac.21442

2. Bianchini G, Balko JM, Mayer IA, Sanders ME, Gianni L. Triple-negative breast cancer: challenges and opportunities of a heterogeneous disease. Nat Rev Clin Oncol. 2016 Nov;13(11):674–690. https://doi.org/10.1038/nrclinonc.2016.66

3. O’Conor CJ, Chen T, González I, Cao D, Peng Y. Cancer stem cells in triple-negative breast cancer: a potential target and prognostic marker. Biomark Med. 2018 Jul;12(7):813–820. https://doi.org/10.2217/bmm-2017-0398

4. Papageorgis P, Stylianopoulos T. Role of TGF-β in regulation of the tumor microenvironment and drug delivery (review). Int J Oncol. 2015 Mar;46(3):933–943. https://doi.org/10.3892/ijo.2015.2816

5. Katsuno Y, Meyer DS, Zhang Z, Shokat KM, Akhurst RJ, Miyazono K, et al. Chronic TGF-β exposure drives stabilized EMT, tumor stemness, and cancer drug resistance with vulnerability to bitopic mTOR inhibition. Sci Signal. 2019 Feb 26;12(570):eaau8544. https://doi.org/10.1126/scisignal.aau8544

6. Al-Hajj M, Wicha MS, Benito-Hernandez A, Morrison SJ, Clarke MF. Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Apr 1;100(7):3983–3988. https://doi.org/10.1073/pnas.0530291100

7. Weitzenfeld P, Meshel T, Ben-Baruch A. Microenvironmental networks promote tumor heterogeneity and enrich for metastatic cancer stem-like cells in Luminal-A breast tumor cells. Oncotarget. 2016 Dec 6;7(49):81123–81143. https://doi.org/10.18632/oncotarget.13213

8. Martínez-Reza I, Díaz L, García-Becerra R. Preclinical and clinical aspects of TNF-α and its receptors TNFR1 and TNFR2 in breast cancer. J Biomed Sci. 2017 Dec 4;24(1):90. https://doi.org/10.1186/s12929-017-0398-9

9. Кит О.И., Шатова Ю.С., Новикова И.А., Владимирова Л.Ю., Ульянова Е.П., Комова Е.А. и др. Экспрессия Р53 И BCL2 при различных подтипах рака молочной железы. Фундаментальные исследования. 2014;(10-1):85–88.

10. Huang H. Matrix Metalloproteinase-9 (MMP9) as a Cancer Biomarker and MMP9 Biosensors: Recent Advances. Sensors (Basel). 2018 Sep 27;18(10):E3249. https://doi.org/10.3390/s18103249

11. Liang S, Chang L. Serum matrix metalloproteinase-9 level as a biomarker for colorectal cancer: a diagnostic meta-analysis. Biomark Med. 2018 Apr;12(4):393–402. https://doi.org/10.2217/bmm-2017-0206

12. Inoue K, Fry EA. Aberrant Splicing of Estrogen Receptor, HER2, and CD44 Genes in Breast Cancer. Genet Epigenet. 2015;7:19–32. https://doi.org/10.4137/GEG.S35500

13. Yu Q, Stamenkovic I. Cell surface-localized matrix metalloproteinase-9 proteolytically activates TGF-beta and promotes tumor invasion and angiogenesis. Genes Dev. 2000 Jan 15;14(2):163–176.

14. Kuo Y-C, Su C-H, Liu C-Y, Chen T-H, Chen C-P, Wang H-S. Transforming growth factor-beta induces CD44 cleavage that promotes migration of MDA-MB-435s cells through the up-regulation of membrane type 1-matrix metalloproteinase. Int J Cancer. 2009 Jun 1;124(11):2568–2576. https://doi.org/10.1002/ijc.24263

15. Zöller M. CD44: can a cancer-initiating cell profit from an abundantly expressed molecule? Nat Rev Cancer. 2011 Apr;11(4):254–267. https://doi.org/10.1038/nrc3023