Preview

Южно-Российский онкологический журнал/ South Russian Journal of Cancer

Расширенный поиск

Молекулярные мишени немелколеточного рака легкого (НМРЛ) вне «главной тройки»

https://doi.org/10.37748/2686-9039-2021-2-4-5

Аннотация

Рак легкого (РЛ) занимает первое место в структуре общей онкологической заболеваемости и смертности у мужчин как в России, так и в зарубежных странах. Большинство новых случаев РЛ диагностируется у пациентов старше 65 лет, и в последние годы наблюдается тенденция к увеличению данного показателя. РЛ представляет собой гетерогенную группу злокачественных опухолей с различными генетическими и биологическими характеристиками. Несмотря на то, что курение считается основной причиной немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), генетическая предрасположенность и воздействие окружающей являются причиной развития 10–15 % случаев заболевания. Тактика лечения пациентов с одним НМРЛ давно отработана и, как правило, не вызывает никаких трудностей. Хирургическое вмешательство является основным методом лечения ранних стадий НМРЛ. Однако, по мере прогрессирования заболевания возрастает риск метастазирования, и в этом случае эффективность хирургического метода лечения резко снижается. Разработка новых схем лекарственной терапии, использование таргетных препаратов улучшила выживаемость больных с РЛ, несущими онкогенные драйверные мутации. Персонифицированное лечение становится все более доступным по мере развития технологии секвенирования. Таргетная терапия несомненно улучшает исходы больных НМРЛ, опухоли которых несут онкогенные драйверные мутации EGFR, слияние АLK и реаранжировки ROS1. Однако, помимо основных молекулярных мишеней, выявлены и изучаются другие генетические альтерации, такие как: вирусный онкоген Kirsten RAS (КРАS), МЕТ, RЕТ, HER2 и NRG. Некоторые из таких мутаций (BRAF и NTRK) уже доступны для таргетной терапии. Перечень генетических альтераций растет и расширяется молекулярное профилирование больных НМРЛ, что имеет весьма важное значение при прогрессировании заболевания. Молекулярно-генетический отбор идентифицирует конкретные группы пациентов, которые получают пользу от таргетной терапии и дает представление о потенциальных механизмах резистентности. Несмотря на достигнутый прогресс, необходимы дальнейшие исследования для выяснения взаимодействий с иммунными клетками в микроокружении опухоли как факторов, влияющих на выживаемость. Кроме того, становится все более важным изучение таргетной терапии в контексте мультимодального лечения. Настоящий обзор посвящен пониманию генетических изменений, поиску новых генетических мишеней, проблемам и будущим направлениям развития таргетной терапии в лечении пациентов с опухолями легких.

Об авторах

Д. А. Харагезов
ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России
Россия

Харагезов Дмитрий Акимович – к.м.н., хирург, заведующий отделением торакальной хирургии

SPIN: 5120-0561

AuthorID: 733789
ResearcherID: AAZ-3638-2021

Scopus Author ID: 56626499300

344037, Российская Федерация, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, д. 63



Ю. Н. Лазутин
ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России
Россия

Лазутин Юрий Николаевич – к.м.н., доцент, ведущий научный сотрудник отдела торакальной хирургии

SPIN: 5098-7887

AuthorID: 364457

344037, Российская Федерация, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, д. 63



Э. А. Мирзоян
ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России
Россия

Мирзоян Эллада Арменовна – аспирант

SPIN: 2506-8605

AuthorID: 1002948

ResearcherID: AAZ-2780-2021

Scopus Author ID: 57221118516

344037, Российская Федерация, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, д. 63



А. Г. Милакин
ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России
Россия

Милакин Антон Григорьевич – онколог отделения торакальной хирургии

SPIN: 7737-4737

AuthorID: 794734

344037, Российская Федерация, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, д. 63



О. Н. Статешный
ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России
Россия

Статешный Олег Николаевич – онколог отделения торакальной хирургии

SPIN: 9917-1975

AuthorID: 1067071

344037, Российская Федерация, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, д. 63



И. А. Лейман
ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России
Россия

Лейман Игорь Александрович – к.м.н., врач-онколог отделения торакальной хирургии

SPIN: 2551-0999

AuthorID: 735699

344037, Российская Федерация, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, д. 63



А. В. Чубарян
ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России, г. Ростов-на-Дону
Россия

Чубарян Анна Васильевна – к.м.н., старший научный сотрудник, врач-онколог отделения торакальной хирургии

SPIN: 7307-0670

AuthorID: 842662

344037, Российская Федерация, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, д. 63



К. Д. Иозефи
ФГБОУ ВО «РостГМУ» Минздрава России
Россия

Иозефи Кристиан Дмитриевич – ординатор 2 года по специальности торакальная хирургия

SPIN: 1232-3097

AuthorID: 1122592

ResearcherID: AAZ-3632-2021

г. Ростов-на-Дону



Список литературы

1. Govindan R, Ding L, Griffith M, Subramanian J, Dees ND, Kanchi KL, et al. Genomic landscape of non-small cell lung cancer in smokers and never-smokers. Cell. 2012 Sep 14;150(6):1121–1134. https://doi.org/10.1016/j.cell.2012.08.024

2. Kris MG, Johnson BE, Berry LD, Kwiatkowski DJ, Iafrate AJ, Wistuba II, et al. Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs. JAMA. 2014 May 21;311(19):1998–2006. https://doi.org/10.1001/jama.2014.3741

3. Prior IA, Lewis PD, Mattos C. A comprehensive survey of Ras mutations in cancer. Cancer Res. 2012 May 15;72(10):2457– 2467. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-11-2612

4. Horn L, Cass AS. Current Landscape of Personalized Therapy. Thorac Surg Clin. 2020 May;30(2):121–125. https://doi.org/10.1016/j.thorsurg.2020.01.011

5. Dogan S, Shen R, Ang DC, Johnson ML, D’Angelo SP, Paik PK, et al. Molecular epidemiology of EGFR and KRAS mutations in 3,026 lung adenocarcinomas: higher susceptibility of women to smoking-related KRAS-mutant cancers. Clin Cancer Res. 2012 Nov 15;18(22):6169–6177. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-11-3265

6. Johnson ML, Sima CS, Chaft J, Paik PK, Pao W, Kris MG, et al. Association of KRAS and EGFR mutations with survival in patients with advanced lung adenocarcinomas. Cancer. 2013 Jan 15;119(2):356–362. https://doi.org/10.1002/cncr.27730

7. Karen KL. Molecular Targets Beyond the Big 3. Thorac Surg Clin. 2020 May;30(2):157–164 https://doi.org/10.1016/j.thorsurg.2020.01.004

8. Ostrem JM, Peters U, Sos ML, Wells JA, Shokat KM. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature. 2013 Nov 28;503(7477):548–551. https://doi.org/10.1038/nature12796

9. Jänne PA, Shaw AT, Pereira JR, Jeannin G, Vansteenkiste J, Barrios C, et al. Selumetinib plus docetaxel for KRAS-mutant advanced non-small-cell lung cancer: a randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 2 study. Lancet Oncol. 2013 Jan;14(1):38–47. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(12)70489-8

10. Gandara DR, Leighl N, Delord J-P, Barlesi F, Bennouna J, Zalcman G, et al. A Phase 1/1b Study Evaluating Trametinib Plus Docetaxel or Pemetrexed in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2017 Mar;12(3):556–566. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2016.11.2218

11. Fakih M, O’Neil B, Price T, Falchook G, Desai J, Kuo J, et al. Phase 1 study evaluating the safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), and efficacy of AMG 510, a novel small molecule KRAS G12C inhibitor, in advanced solid tumors. Journal of Clinical Oncology. 2019 May 20;37:3003–3003. https://doi.org/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.3003

12. Jeanson A, Tomasini P, Souquet-Bressand M, Brandone N, Boucekine M, Grangeon M, et al. Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors in KRAS-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). J Thorac Oncol. 2019 Jun;14(6):1095–1101. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2019.01.011

13. Skoulidis F, Goldberg ME, Greenawalt DM, Hellmann MD, Awad MM, Gainor JF, et al. STK11/LKB1 Mutations and PD-1 Inhibitor Resistance in KRAS-Mutant Lung Adenocarcinoma. Cancer Discov. 2018 Jul;8(7):822–835 https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-18-0099

14. Shackelford DB, Abt E, Gerken L, Vasquez DS, Seki A, Leblanc M, et al. LKB1 inactivation dictates therapeutic response of non-small cell lung cancer to the metabolism drug phenformin. Cancer Cell. 2013 Feb 11;23(2):143–158. https://doi.org/10.1016/j.ccr.2012.12.008

15. Cardarella S, Ogino A, Nishino M, Butaney M, Shen J, Lydon C, et al. Clinical, pathologic, and biologic features associated with BRAF mutations in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2013 Aug 15;19(16):4532–4540. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-13-0657

16. Paik PK, Arcila ME, Fara M, Sima CS, Miller VA, Kris MG, et al. Clinical characteristics of patients with lung adenocarcinomas harboring BRAF mutations. J Clin Oncol. 2011 May 20;29(15):2046–2051. https://doi.org/10.1200/JCO.2010.33.1280

17. Litvak AM, Paik PK, Woo KM, Sima CS, Hellmann MD, Arcila ME, et al. Clinical characteristics and course of 63 patients with BRAF mutant lung cancers. J Thorac Oncol. 2014 Nov;9(11):1669–1674. https://doi.org/10.1097/JTO.0000000000000344

18. Gautschi O, Pauli C, Strobel K, Hirschmann A, Printzen G, Aebi S, et al. A patient with BRAF V600E lung adenocarcinoma responding to vemurafenib. J Thorac Oncol. 2012 Oct;7(10):e23–24. https://doi.org/10.1097/JTO.0b013e3182629903

19. Hyman DM, Puzanov I, Subbiah V, Faris JE, Chau I, Blay J-Y, et al. Vemurafenib in Multiple Nonmelanoma Cancers with BRAF V600 Mutations. N Engl J Med. 2015 Aug 20;373(8):726–736. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1502309

20. Planchard D, Kim TM, Mazieres J, Quoix E, Riely G, Barlesi F, et al. Dabrafenib in patients with BRAF(V600E)-positive advanced non-small-cell lung cancer: a single-arm, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016 May;17(5):642–650. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(16)00077-2

21. Vaishnavi A, Le AT, Doebele RC. TRKing down an old oncogene in a new era of targeted therapy. Cancer Discov. 2015 Jan;5(1):25–34. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-14-0765

22. Vaishnavi A, Capelletti M, Le AT, Kako S, Butaney M, Ercan D, et al. Oncogenic and drug-sensitive NTRK1 rearrangements in lung cancer. Nat Med. 2013 Nov;19(11):1469–1472. https://doi.org/10.1038/nm.3352

23. Farago AF, Taylor MS, Doebele RC, Zhu VW, Kummar S, Spira AI, et al. Clinicopathologic Features of Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring an NTRK Gene Fusion. JCO Precis Oncol. 2018;2018. https://doi.org/10.1200/PO.18.00037

24. Doebele RC, Davis LE, Vaishnavi A, Le AT, Estrada-Bernal A, Keysar S, et al. An Oncogenic NTRK Fusion in a Patient with Soft-Tissue Sarcoma with Response to the Tropomyosin-Related Kinase Inhibitor LOXO-101. Cancer Discov. 2015 Oct;5(10):1049–1057. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-15-0443

25. Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, DuBois SG, Lassen UN, Demetri GD, et al. Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. N Engl J Med. 2018 Feb 22;378(8):731–739. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1714448

26. Farago AF, Le LP, Zheng Z, Muzikansky A, Drilon A, Patel M, et al. Durable Clinical Response to Entrectinib in NTRK1-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2015 Dec;10(12):1670–1674. https://doi.org/10.1097/01.JTO.0000473485.38553.f0

27. Siena S, Doebele R, Shaw A, Karapetis C, Tan D, Cho B, et al. Efficacy of entrectinib in patients (pts) with solid tumors and central nervous system (CNS) metastases: Integrated analysis from three clinical trials. Journal of Clinical Oncology. 2019 May 20;37:3017–3017. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30691-6

28. Peters S, Zimmermann S. Targeted therapy in NSCLC driven by HER2 insertions. Transl Lung Cancer Res. 2014 Apr;3(2):84– 88. https://doi.org/10.3978/j.issn.2218-6751.2014.02.06

29. Mazieres J, Peters S, Lepage B, Cortot AB, Barlesi F, Beau-Faller M, et al. Lung cancer that harbors an HER2 mutation: epidemiologic characteristics and therapeutic perspectives. J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16):1997–2003. https://doi.org/10.1200/JCO.2012.45.6095

30. Landi L, Cappuzzo F. HER2 and lung cancer. Expert Rev Anticancer Ther. 2013 Oct;13(10):1219–12¬28. https://doi.org/10.1586/14737140.2013.846830

31. Kris MG, Camidge DR, Giaccone G, Hida T, Li BT, O’Connell J, et al. Targeting HER2 aberrations as actionable drivers in lung cancers: phase II trial of the pan-HER tyrosine kinase inhibitor dacomitinib in patients with HER2-mutant or amplified tumors. Ann Oncol. 2015 Jul;26(7):1421–1427. https://doi.org/10.1093/annonc/mdv186

32. Dziadziuszko R, Smit EF, Dafni U, Wolf J, Wasąg B, Biernat W, et al. Afatinib in NSCLC With HER2 Mutations: Results of the Prospective, Open-Label Phase II NICHE Trial of European Thoracic Oncology Platform (ETOP). J Thorac Oncol. 2019 Jun;14(6):1086–1094. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2019.02.017

33. Gandhi L, Bahleda R, Tolaney SM, Kwak EL, Cleary JM, Pandya SS, et al. Phase I study of neratinib in combination with temsirolimus in patients with human epidermal growth factor receptor 2-dependent and other solid tumors. J Clin Oncol. 2014 Jan 10;32(2):68–75. https://doi.org/10.1200/JCO.2012.47.2787

34. Hyman DM, Piha-Paul SA, Won H, Rodon J, Saura C, Shapiro GI, et al. HER kinase inhibition in patients with HER2- and HER3-mutant cancers. Nature. 2018 Feb 8;554(7691):189–194. https://doi.org/10.1038/nature25475

35. Li BT, Shen R, Buonocore D, Olah ZT, Ni A, Ginsberg MS, et al. Ado-Trastuzumab Emtansine for Patients with HER2-Mutant Lung Cancers: Results From a Phase II Basket Trial. J Clin Oncol. 2018 Aug 20;36(24):2532–2537. https://doi.org/10.1200/JCO.2018.77.9777

36. Mazieres J, Barlesi F, Filleron T, Besse B, Monnet I, Beau-Faller M, et al. Lung cancer patients with HER2 mutations treated with chemotherapy and HER2-targeted drugs: results from the European EUHER2 cohort. Ann Oncol. 2016 Feb;27(2):281–286. https://doi.org/10.1093/annonc/mdv573

37. Sadiq AA, Salgia R. MET as a possible target for non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2013 Mar 10;31(8):1089–1096. https://doi.org/10.1200/JCO.2012.43.9422

38. Stransky N, Cerami E, Schalm S, Kim JL, Lengauer C. The landscape of kinase fusions in cancer. Nat Commun. 2014 Sep 10;5:4846. https://doi.org/10.1038/ncomms5846

39. Awad MM, Oxnard GR, Jackman DM, Savukoski DO, Hall D, Shivdasani P, et al. MET Exon 14 Mutations in Non-Small-Cell Lung Cancer Are Associated With Advanced Age and Stage-Dependent MET Genomic Amplification and c-Met Overexpression. J Clin Oncol. 2016 Mar 1;34(7):721–730. https://doi.org/10.1200/JCO.2015.63.4600

40. Frampton GM, Ali SM, Rosenzweig M, Chmielecki J, Lu X, Bauer TM, et al. Activation of MET via diverse exon 14 splicing alterations occurs in multiple tumor types and confers clinical sensitivity to MET inhibitors. Cancer Discov. 2015 Aug;5(8):850–859. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-15-0285

41. Camidge R, Otterson G, Clark J, Ou S-H, Weiss J, Ades S, et al. Crizotinib in patients (pts) with MET-amplified non-small cell lung cancer (NSCLC): Updated safety and efficacy findings from a phase 1 trial. Journal of Clinical Oncology. 2018 May 20;36:9062–9062. https://doi.org/10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.9062

42. Paik P, Veillon R, Cortot A, Felip E, Sakai H, Mazieres J, et al. Phase II study of tepotinib in NSCLC patients with MET ex14 mutations. Journal of Clinical Oncology. 2019 May 20;37:9005–9005. https://doi.org/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.9005

43. Wolf J, Seto T, Han J-Y, Reguart N, Garon EB, Groen HJM, et al. Capmatinib in MET Exon 14-Mutated or MET-Amplified Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020 Sep 3;383(10):944–957. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2002787

44. Wang R, Hu H, Pan Y, Li Y, Ye T, Li C, et al. RET fusions define a unique molecular and clinicopathologic subtype of non-smallcell lung cancer. J Clin Oncol. 2012 Dec 10;30(35):4352–4359. https://doi.org/10.1200/JCO.2012.44.1477

45. Drilon A, Hu ZI, Lai GGY, Tan DSW. Targeting RET-driven cancers: lessons from evolving preclinical and clinical landscapes. Nat Rev Clin Oncol. 2018 Mar;15(3):151–167. https://doi.org/10.1038/nrclinonc.2017.175

46. Kato S, Subbiah V, Marchlik E, Elkin SK, Carter JL, Kurzrock R. RET Aberrations in Diverse Cancers: Next-Generation Sequencing of 4,871 Patients. Clin Cancer Res. 2017 Apr 15;23(8):1988–1997. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-16-1679

47. Drilon A, Rekhtman N, Arcila M, Wang L, Ni A, Albano M, et al. Cabozantinib in patients with advanced RET-rearranged non-small-cell lung cancer: an open-label, single-centre, phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol. 2016 Dec;17(12):1653–1660. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(16)30562-9

48. Yoh K, Seto T, Satouchi M, Nishio M, Yamamoto N, Murakami H, et al. Vandetanib in patients with previously treated RET-rearranged advanced non-small-cell lung cancer (LURET): an open-label, multicentre phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2017 Jan;5(1):42–50. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(16)30322-8

49. Gautschi O, Milia J, Filleron T, Wolf J, Carbone DP, Owen D, et al. Targeting RET in Patients With RET-Rearranged Lung Cancers: Results From the Global, Multicenter RET Registry. J Clin Oncol. 2017 May 1;35(13):1403–1410. https://doi.org/10.1200/JCO.2016.70.9352

50. Gainor J, Lee D, Curigliano G, Doebele R, Kim D-S, Baik C, et al. Clinical activity and tolerability of BLU-667, a highly potent and selective RET inhibitor, in patients (pts) with advanced RET-fusion+ non-small cell lung cancer (NSCLC). Journal of Clinical Oncology. 2019 May 20;37(15):9008–9008. https://doi.org/10.1200/jco.2019.37.15_suppl.9008

51. Piotrowska Z, Thress K, Mooradian M, Heist R, Azzoli C, Temel J, et al. MET amplification (amp) as a resistance mechanism to osimertinib. Journal of Clinical Oncology. 2017 May 20;35:9020–9020.

52. Jonna S, Feldman RA, Swensen J, Gatalica Z, Korn WM, Borghaei H, et al. Detection of NRG1 Gene Fusions in Solid Tumors. Clin Cancer Res. 2019 Aug 15;25(16):4966–4972. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-19-0160

53. Fernandez-Cuesta L, Plenker D, Osada H, Sun R, Menon R, Leenders F, et al. CD74-NRG1 fusions in lung adenocarcinoma. Cancer Discov. 2014 Apr;4(4):415–422. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-13-0633

54. Gay ND, Wang Y, Beadling C, Warrick A, Neff T, Corless CL, et al. Durable Response to Afatinib in Lung Adenocarcinoma Harboring NRG1 Gene Fusions. J Thorac Oncol. 2017 Aug;12(8):e107–e110. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2017.04.025

55. Drilon A, Somwar R, Mangatt BP, Edgren H, Desmeules P, Ruusulehto A, et al. Response to ERBB3-Directed Targeted Therapy in NRG1-Rearranged Cancers. Cancer Discov. 2018 Jun;8(6):686–695. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-17-1004


Дополнительные файлы

Рецензия

Для цитирования:


Харагезов Д.А., Лазутин Ю.Н., Мирзоян Э.А., Милакин А.Г., Статешный О.Н., Лейман И.А., Чубарян А.В., Иозефи К.Д. Молекулярные мишени немелколеточного рака легкого (НМРЛ) вне «главной тройки». Южно-Российский онкологический журнал/ South Russian Journal of Cancer. 2021;2(4):38-47. https://doi.org/10.37748/2686-9039-2021-2-4-5

For citation:


Kharagezov D.A., Lazutin Yu.N., Mirzoyan E.A., Milakin A.G., Stateshny O.N., Leiman I.A., Chubaryan A.V., Iozefi K.D. Клинический случай легочной формы мукормикоза у ребенка с острым лимфобластным лейкозом. South Russian Journal of Cancer. 2021;2(4):38-47. (In Russ.) https://doi.org/10.37748/2686-9039-2021-2-4-5

Просмотров: 113


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2687-0533 (Print)
ISSN 2686-9039 (Online)