Производное бензимидазола как эффективное противоопухолевое средство в лечении сингенных опухолей легкого и меланомы

Цель исследования. Оценка влияния производного бензимидазола дигидробромид-2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламино-этилимидазо-[1,2-a] бензимидазола (РУ-185) на рост эпидермоидной карциномы легкого Льюиса и меланомы В16-F10 при внутрижелудочном применении.

Материалы и методы. Для эксперимента использовали мышей линии C57Bl/6j самок, которым подкожно прививали сингенные опухоли: эпидермоидная карцинома легких Льюис (LLC) и меланома В16-F10. РУ-185 вводили внутрижелудочно животным в объеме 0,3 мл в течении 10 дней 1 раз в сутки. Для обеих опухолей в зависимости от разовых доз субстанции для введения выделены группы: 1-я и 4-я – 50 мг/кг, 2-я и 5-я – 220 и 3-я и 6-я – 500 мг/кг. Контрольным группам внутрижелудочно вводили физиологический раствор в аналогичных объемах и по той же схеме. Оценивали показатели: объем опухоли, увеличение продолжительности жизни (Т/С, %) и индекс торможения роста опухоли (ТРО, %).

Результаты. Для животных с LLC во 2-й группе отмечается увеличение показателя продолжительности жизни (Т/С 162,3 %), а в 3-й показана тенденция к повышению показателя Т/С. В 1-е сутки после окончания лечения во 2-й и 3-й группах ТРО составил 73,0 % и 30,1 % соответственно (р < 0,05). На 7-е и 14-е сутки после окончания применения РУ-185 во 2-й и 3-ей группах объемы опухолей меньше в 3,5 и 1,4 раза (на 7-е сутки) и 2,3 и 1,3 раза (на 14-е сутки) соответственно, чем в контрольной группе (р < 0,05). В дозе 220 мг/кг показана полная регрессия опухолей LLC у 20 % животных. При росте В16-F10 продолжительность жизни во всех группах не различалась. Показаны межгрупповые различия динамики роста опухоли. Выраженные изменения обнаружены в 5-й группе (на 14-е сутки после окончания введения РУ-185 ТРО составил 48,7 %).

Заключение. Исследованная химическая субстанция дигидробромид-2-(3,4-дигидроксифенил)-9-диэтиламиноэтилимидазо-[1,2-a] бензимидазола показала противоопухолевую эффективность в отношении сингенных опухолей: эпидермоидной карциномы легкого Льюиса и меланомы В16-F10 при внутрижелудочном введении, что обусловливает проведение дальнейших испытаний РУ-185 как потенциального препарата терапии злокачественных новообразований.

1. Кит О. И., Шапошников А. В., Златник Е. Ю., Никипелова Е. А., Новикова И. А. Местный клеточный иммунитет при аденокарциноме и полипах толстой кишки. Сибирское медицинское обозрение. 2012;(4(76)):11–16.

2. Кит О. И., Франциянц Е. М., Никипелова Е. А., Комарова Е. Ф., Козлова Л. С., Таварян И.С. и др. Изменения маркеров пролиферации, неоангиогенеза и системы активации плазминогена в ткани рака прямой кишки. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015;(2(114)):40–45.

3. Шатова О. П., Комарова Е. Ф., Ищенко Р. В., Комарова Е. Ю. Особенности метаболизма глюкозы в опухолевой ткани и сыворотке крови при раке молочной железы. Современные проблемы науки и образования. 2020;(2):117. https://doi.org/10.17513/spno.29634

4. Ali I, Lone MN, Aboul-Enein HY. Imidazoles as potential anticancer agents. Medchemcomm. 2017 Sep 1;8(9):1742–1773. https://doi.org/10.1039/c7md00067g

5. Shalini K, Sharma PK, Kumar N. Imidazole and its biological activities: A review. Chem. Sin. 2010;1:36–47.

6. Silva-Santisteban MC, Westwood IM, Boxall K, Brown N, Peacock S, McAndrew C, et al. Fragment-based screening maps inhibitor interactions in the ATP-binding site of checkpoint kinase 2. PLoS One. 2013;8(6):e65689. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0065689

7. Penning TD, Zhu G-D, Gandhi VB, Gong J, Liu X, Shi Y, et al. Discovery of the Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor 2-[(R)-2-methylpyrrolidin-2-yl]-1H-benzimidazole-4-carboxamide (ABT-888) for the treatment of cancer. J Med Chem. 2009 Jan 22;52(2):514–523. https://doi.org/10.1021/jm801171j

8. Torres FC, García-Rubiño ME, Lozano-López C, Kawano DF, Eifler-Lima VL, von Poser GL, et al. Imidazoles and benzimidazoles as tubulin-modulators for anti-cancer therapy. Curr Med Chem. 2015;22(11):1312–1323. https://doi.org/10.2174/0929867322666150114164032

9. Wang W, Kong D, Cheng H, Tan L, Zhang Z, Zhuang X, et al. New benzimidazole-2-urea derivates as tubulin inhibitors. Bioorg Med Chem Lett. 2014 Sep 1;24(17):4250–4253. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2014.07.035

10. Khattab M. Theoretical study of the geometric and electronic characterization of carbendazim-based drug (Nocodazole). Heliyon. 2020 Jun;6(6):e04055. https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2020.e04055

11. Błaszczak-Świątkiewicz K, Olszewska P, Mikiciuk-Olasik E. Biological approach of anticancer activity of new benzimidazole derivatives. Pharmacol Rep. 2014 Feb;66(1):100–106. https://doi.org/10.1016/j.pharep.2014.01.001

12. ГОСТ 32296-2013. Методы испытаний по воздействию химической продукции на организм человека. М., 2014

13. ГОСТ 33044-2014. Принципы надлежащей лабораторной практики. М., 2015.

14. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под ред. А. Н. Миронова. М.: Гриф и К, 2013, 944 с.

15. Kumar PR, Moore JA, Bowles KM, Rushworth SA, Moncrieff MD. Mitochondrial oxidative phosphorylation in cutaneous melanoma. Br J Cancer. 2021 Jan;124(1):115–123. https://doi.org/10.1038/s41416-020-01159-y

16. Neagu M. Metabolic Traits in Cutaneous Melanoma. Front Oncol. 2020 May 19;10:851. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.00851

17. Vanhove K, Graulus G-J, Mesotten L, Thomeer M, Derveaux E, Noben J-P, et al. The Metabolic Landscape of Lung Cancer: New Insights in a Disturbed Glucose Metabolism. Front Oncol. 2019 Nov 15;9:1215. https://doi.org/10.3389/fonc.2019.01215