Показатель копийности генов у больных колоректальным раком как маркер клинического исхода заболевания и ответа на терапию

Аномальная копийность генов – особый типом генетических полиморфизмов, является отличительной чертой большинства солидных опухолей, включая колоректальный рак. Аномальная копийность генов приводит к специфическому для опухоли геномному дисбалансу, который проявляется уже в предраковых поражениях-предшественниках. Целью данного обзора стала систематизация разобщенных данных о наблюдаемых при колоректальном раке изменениях копийности генов и их влиянии на исход заболевания и ответ на терапию. Были проанализированы данные 58 исследований по изменению числа копий генов и их экспрессии в первичных карциномах, клеточных линиях и экспериментальных моделях. В данном обзоре рассмотрен спектр генетических изменений, которые приводят к колоректальному раку, описаны наиболее частые изменения количества копий генов на разных стадиях заболевания, и изменения количества копий генов, которые потенциально могут повлиять на исход болезни отдельных пациентов или их ответ на проводимую терапию. Фактически, аберрантная копийность генов как форма хромосомного дисбаланса затрагивает целый ряд генов, обеспечивающих метаболическое избирательное преимущество для опухолевой клетки. Изменения числа копий генов у больных колоректальным раком не только положительно коррелируют с изменениями их экспрессии, но также влияют на уровни транскрипции генов в масштабе всего генома. Аберрантная копийность генов тесно связана с исходом заболевания и ответом на лечение 5 фторурацилом, иринотеканом, цетуксимабом и бевацизумабом. Тем не менее, возможность трансляции показателя копийности генов в клиническую практику требует дальнейших исследований.

1. Кит О. И., Геворкян Ю. А., Солдаткина Н. В., Тимошкина Н. Н., Харагезов Д. А., Каймакчи Д. О. и др. Современные прогностические факторы при колоректальном раке. Колопроктология. 2021;20(2):42–49. https://doi.org/10.33878/2073-7556-2021-20-2-42-49

2. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646–674. https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013

3. Fearon ER, Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell. 1990 Jun 1;61(5):759–767. https://doi.org/10.1016/0092-8674(90)90186-i

4. Ried T, Meijer GA, Harrison DJ, Grech G, Franch-Expósito S, Briffa R, et al. The landscape of genomic copy number alterations in colorectal cancer and their consequences on gene expression levels and disease outcome. Mol Aspects Med. 2019 Oct;69:48–61. https://doi.org/10.1016/j.mam.2019.07.007

5. Кошелева Н. Г., Гусарева М. А., Удаленкова И. А., Фатькина Н. Б., Легостаев В. М., Шляхова О. В. и др. Показатель копийности генов во внеклеточной ДНК плазмы крови как маркер для малоинвазивной оценки эффективности лучевой терапии опухолей прямой кишки. Современные проблемы науки и образования. 2020;(6):167. https://doi.org/10.17513/spno.30396

6. Bardi G, Johansson B, Pandis N, Bak-Jensen E, Orndal C, Heim S, et al. Cytogenetic aberrations in colorectal adenocarcinomas and their correlation with clinicopathologic features. Cancer. 1993 Jan 15;71(2):306–314. https://doi.org/10.1002/1097-0142(19930115)71:2<306::aid-cncr2820710207>3.0.co;2-c

7. Camps J, Armengol G, del Rey J, Lozano JJ, Vauhkonen H, Prat E, et al. Genome-wide differences between microsatellite stable and unstable colorectal tumors. Carcinogenesis. 2006 Mar;27(3):419–428. https://doi.org/10.1093/carcin/bgi244

8. Takahashi Y, Sheridan P, Niida A, Sawada G, Uchi R, Mizuno H, et al. The AURKA/TPX2 axis drives colon tumorigenesis cooperatively with MYC. Ann Oncol. 2015 May;26(5):935–942. https://doi.org/10.1093/annonc/mdv034

9. Kit OI, Vodolazhsky DI, Kutilin DS, Gudueva EN. Changes in the number of copies of genetic loci in gastric cancer. Mol Biol (Mosk). 2015 Aug;49(4):658–597. https://doi.org/10.7868/S0026898415040096

10. Кутилин Д. С., Айрапетова Т. Г., Анистратов П. А., Пыльцин С. П., Лейман И. А., Карнаухов Н. С. и др. Изменение копийности генов в опухолевых клетках и внеклеточной ДНК у больных аденокарциномой легкого. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2019;167(6):731–738.

11. Кутилин Д. С., Цандекова М. Р., Порханова Н. В. Особенности копийности некоторых генов в опухолевых клетках у больных серозной аденокарциномой яичника. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2020;170(9):325–333.

12. Кутилин Д. С., Зинькович М. С., Гусарева М. А., Фаенсон А. В., Карнаухова Е. А., Розенко Л. Я. и др. Копийность генов как фактор устойчивости опухолевых клеток предстательной железы к облучению. Современные проблемы науки и образования. 2020;(4):82. https://doi.org/10.17513/spno.29866

13. Трякин А. А., Хакимова Г. Г., Заботина Т. Н., Борунова А. А., Малихова О. А. Современные иммунологические биомаркеры рака толстой кишки. Злокачественные опухоли. 2018;8(4):50–58. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2018-8-4-50-58

14. Boland CR, Goel A. Microsatellite instability in colorectal cancer. Gastroenterology. 2010 Jun;138(6):2073–2087. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2009.12.064

15. Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer. Nature. 2012 Jul 18;487(7407):330–337. https://doi.org/10.1038/nature11252

16. Guinney J, Dienstmann R, Wang X, de Reyniès A, Schlicker A, Soneson C, et al. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nat Med. 2015 Nov;21(11):1350–1356. https://doi.org/10.1038/nm.3967

17. Ma X, Ezer D, Adryan B, Stevens TJ. Canonical and single-cell Hi-C reveal distinct chromatin interaction sub-networks of mammalian transcription factors. Genome Biol. 2018 Oct 25;19(1):174. https://doi.org/10.1186/s13059-018-1558-2

18. Sveen A, Bruun J, Eide PW, Eilertsen IA, Ramirez L, Murumägi A, et al. Colorectal Cancer Consensus Molecular Subtypes Translated to Preclinical Models Uncover Potentially Targetable Cancer Cell Dependencies. Clin Cancer Res. 2018 Feb 15;24(4):794–806. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-17-1234

19. Cross W, Kovac M, Mustonen V, Temko D, Davis H, Baker A-M, et al. The evolutionary landscape of colorectal tumorigenesis. Nat Ecol Evol. 2018 Oct;2(10):1661–1672. https://doi.org/10.1038/s41559-018-0642-z

20. Voorham QJM, Carvalho B, Spiertz AJ, van Grieken NCT, Mongera S, Rondagh EJA, et al. Chromosome 5q loss in colorectal flat adenomas. Clin Cancer Res. 2012 Sep 1;18(17):4560–4569. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-11-2385

21. IJspeert JEG, Medema JP, Dekker E. Colorectal neoplasia pathways: state of the art. Gastrointest Endosc Clin N Am. 2015 Apr;25(2):169–182. https://doi.org/10.1016/j.giec.2014.11.004

22. Bettington M, Walker N, Rosty C, Brown I, Clouston A, McKeone D, et al. Clinicopathological and molecular features of sessile serrated adenomas with dysplasia or carcinoma. Gut. 2017 Jan;66(1):97–106. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2015-310456

23. Saito T, Niida A, Uchi R, Hirata H, Komatsu H, Sakimura S, et al. A temporal shift of the evolutionary principle shaping intratumor heterogeneity in colorectal cancer. Nat Commun. 2018 Jul 23;9(1):2884. https://doi.org/10.1038/s41467-018-05226-0

24. Carvalho B, Postma C, Mongera S, Hopmans E, Diskin S, van de Wiel MA, et al. Multiple putative oncogenes at the chromosome 20q amplicon contribute to colorectal adenoma to carcinoma progression. Gut. 2009 Jan;58(1):79–89. https://doi.org/10.1136/gut.2007.143065

25. Løberg M, Kalager M, Holme Ø, Hoff G, Adami H-O, Bretthauer M. Long-term colorectal-cancer mortality after adenoma removal. N Engl J Med. 2014 Aug 28;371(9):799–807. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1315870

26. Carvalho B, Diosdado B, Terhaar Sive Droste JS, Bolijn AS, Komor MA, de Wit M, et al. Evaluation of Cancer-Associated DNA Copy Number Events in Colorectal (Advanced) Adenomas. Cancer Prev Res (Phila). 2018 Jul;11(7):403–412. https://doi.org/10.1158/1940-6207.CAPR-17-0317

27. Torabi K, Erola P, Alvarez-Mora MI, Díaz-Gay M, Ferrer Q, Castells A, et al. Quantitative analysis of somatically acquired and constitutive uniparental disomy in gastrointestinal cancers. Int J Cancer. 2019 Feb 1;144(3):513–524 https://doi.org/10.1002/ijc.31936

28. McKenna A, Hanna M, Banks E, Sivachenko A, Cibulskis K, Kernytsky A, et al. The Genome Analysis Toolkit: a MapReduce framework for analyzing next-generation DNA sequencing data. Genome Res. 2010 Sep;20(9):1297–1303. https://doi.org/10.1101/gr.107524.110

29. Magi A, Pippucci T, Sidore C. XCAVATOR: accurate detection and genotyping of copy number variants from second and third generation whole-genome sequencing experiments. BMC Genomics. 2017 Sep 21;18(1):747. https://doi.org/10.1186/s12864-017-4137-0

30. Alkodsi A, Louhimo R, Hautaniemi S. Comparative analysis of methods for identifying somatic copy number alterations from deep sequencing data. Brief Bioinform. 2015 Mar;16(2):242–254 https://doi.org/10.1093/bib/bbu004

31. Kadalayil L, Rafiq S, Rose-Zerilli MJJ, Pengelly RJ, Parker H, Oscier D, et al. Exome sequence read depth methods for identifying copy number changes. Brief Bioinform. 2015 May;16(3):380–392. https://doi.org/10.1093/bib/bbu027

32. Nam J-Y, Kim NKD, Kim SC, Joung J-G, Xi R, Lee S, et al. Evaluation of somatic copy number estimation tools for whole-exome sequencing data. Brief Bioinform. 2016 Mar;17(2):185–192. https://doi.org/10.1093/bib/bbv055

33. Trost B, Walker S, Wang Z, Thiruvahindrapuram B, MacDonald JR, Sung WWL, et al. A Comprehensive Workflow for Read Depth-Based Identification of Copy-Number Variation from Whole-Genome Sequence Data. Am J Hum Genet. 2018 Jan 4;102(1):142–155. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2017.12.007

34. Zare F, Dow M, Monteleone N, Hosny A, Nabavi S. An evaluation of copy number variation detection tools for cancer using whole exome sequencing data. BMC Bioinformatics. 2017 May 31;18(1):286. https://doi.org/10.1186/s12859-017-1705-x

35. Mermel CH, Schumacher SE, Hill B, Meyerson ML, Beroukhim R, Getz G. GISTIC2.0 facilitates sensitive and confident localization of the targets of focal somatic copy-number alteration in human cancers. Genome Biol. 2011;12(4):R41. https://doi.org/10.1186/gb-2011-12-4-r41

36. Larsen SJ, do Canto LM, Rogatto SR, Baumbach J. CoNVaQ: a web tool for copy number variation-based association studies. BMC Genomics. 2018 May 18;19(1):369. https://doi.org/10.1186/s12864-018-4732-8

37. Franch-Exposito S, Bassaganyas L, Vila-Casadesús M, Hernández-Illán E, Esteban-Fabró R, Díaz-Gay M, et al. CNApp, a tool for the quantification of copy number alterations and integrative analysis revealing clinical implications. Elife. 2020 Jan 15;9:e50267. https://doi.org/10.7554/eLife.50267

38. Nesic K, Wakefield M, Kondrashova O, Scott CL, McNeish IA. Targeting DNA repair: the genome as a potential biomarker. J Pathol. 2018 Apr;244(5):586–597. https://doi.org/10.1002/path.5025

39. Nik-Zainal S, Davies H, Staaf J, Ramakrishna M, Glodzik D, Zou X, et al. Landscape of somatic mutations in 560 breast cancer whole-genome sequences. Nature. 2016 Jun 2;534(7605):47–54. https://doi.org/10.1038/nature17676

40. Macintyre G, Goranova TE, De Silva D, Ennis D, Piskorz AM, Eldridge M, et al. Copy number signatures and mutational processes in ovarian carcinoma. Nat Genet. 2018 Sep;50(9):1262–1270. https://doi.org/10.1038/s41588-018-0179-8

41. Li Y, Roberts ND, Weischenfeldt J, Wala JA, Shapira O, Schumacher SE, et al. Patterns of structural variation in human cancer. bioRxiv. 2017 Jan 1;181339. https://doi.org/10.1101/181339

42. Ried T, Hu Y, Difilippantonio MJ, Ghadimi BM, Grade M, Camps J. The consequences of chromosomal aneuploidy on the transcriptome of cancer cells. Biochim Biophys Acta. 2012 Jul;1819(7):784–793. https://doi.org/10.1016/j.bbagrm.2012.02.020

43. Yan D, Yi S, Chiu WC, Qin LG, Kin WH, Kwok Hung CT, et al. Integrated analysis of chromosome copy number variation and gene expression in cervical carcinoma. Oncotarget. 2017 Dec 12;8(65):108912–108922. https://doi.org/10.18632/oncotarget.22403

44. Fehrmann RSN, Karjalainen JM, Krajewska M, Westra H-J, Maloney D, Simeonov A, et al. Gene expression analysis identifies global gene dosage sensitivity in cancer. Nat Genet. 2015 Feb;47(2):115–125. https://doi.org/10.1038/ng.3173

45. Ortiz-Estevez M, De Las Rivas J, Fontanillo C, Rubio A. Segmentation of genomic and transcriptomic microarrays data reveals major correlation between DNA copy number aberrations and gene-loci expression. Genomics. 2011 Feb;97(2):86–93. https://doi.org/10.1016/j.ygeno.2010.10.008

46. Alaei-Mahabadi B, Bhadury J, Karlsson JW, Nilsson JA, Larsson E. Global analysis of somatic structural genomic alterations and their impact on gene expression in diverse human cancers. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Nov 29;113(48):13768–13773. https://doi.org/10.1073/pnas.1606220113

47. Camps J, Pitt JJ, Emons G, Hummon AB, Case CM, Grade M, et al. Genetic amplification of the NOTCH modulator LNX2 upregulates the WNT/β-catenin pathway in colorectal cancer. Cancer Res. 2013 Mar 15;73(6):2003–2013. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-12-3159

48. Loo LWM, Tiirikainen M, Cheng I, Lum-Jones A, Seifried A, Church JM, et al. Integrated analysis of genome-wide copy number alterations and gene expression in microsatellite stable, CpG island methylator phenotype-negative colon cancer. Genes Chromosomes Cancer. 2013 May;52(5):450–466. https://doi.org/10.1002/gcc.22043

49. Ali Hassan NZ, Mokhtar NM, Kok Sin T, Mohamed Rose I, Sagap I, Harun R, et al. Integrated analysis of copy number variation and genome-wide expression profiling in colorectal cancer tissues. PLoS One. 2014;9(4):e92553. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0092553

50. Wangsa D, Braun R, Stuelten CH, Brown M, Bauer KM, Emons G, et al. Induced Chromosomal Aneuploidy Results in Global and Consistent Deregulation of the Transcriptome of Cancer Cells. Neoplasia. 2019 Jul;21(7):721–729. https://doi.org/10.1016/j.neo.2019.04.009

51. Dimitriou N, Arandjelović O, Harrison DJ, Caie PD. A principled machine learning framework improves accuracy of stage II colorectal cancer prognosis. NPJ Digit Med. 2018;1:52. https://doi.org/10.1038/s41746-018-0057-x

52. Buess M, Terracciano L, Reuter J, Ballabeni P, Boulay J-L, Laffer U, et al. Amplification of SKI is a prognostic marker in early colorectal cancer. Neoplasia. 2004 Jun;6(3):207–212. https://doi.org/10.1593/neo.03442

53. Haan JC, Labots M, Rausch C, Koopman M, Tol J, Mekenkamp LJM, et al. Genomic landscape of metastatic colorectal cancer. Nat Commun. 2014 Nov 14;5:5457. https://doi.org/10.1038/ncomms6457

54. Lee KT-W, Gopalan V, Islam F, Wahab R, Mamoori A, Lu C-T, et al. GAEC1 mutations and copy number aberration is associated with biological aggressiveness of colorectal cancer. Eur J Cell Biol. 2018 Apr;97(3):230–241. https://doi.org/10.1016/j.ejcb.2018.03.002

55. Ptashkin RN, Pagan C, Yaeger R, Middha S, Shia J, O’Rourke KP, et al. Chromosome 20q Amplification Defines a Subtype of Microsatellite Stable, Left-Sided Colon Cancers with Wild-type RAS/RAF and Better Overall Survival. Mol Cancer Res. 2017 Jun;15(6):708–713. https://doi.org/10.1158/1541-7786.MCR-16-0352

56. Watson RG, Muhale F, Thorne LB, Yu J, O’Neil BH, Hoskins JM, et al. Amplification of thymidylate synthetase in metastatic colorectal cancer patients pretreated with 5-fluorouracil-based chemotherapy. Eur J Cancer. 2010 Dec;46(18):3358–3364. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2010.07.011

57. Bertotti A, Migliardi G, Galimi F, Sassi F, Torti D, Isella C, et al. A molecularly annotated platform of patient-derived xenografts (“xenopatients”) identifies HER2 as an effective therapeutic target in cetuximab-resistant colorectal cancer. Cancer Discov. 2011 Nov;1(6):508–523. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-11-0109

58. Jiang Z, Li C, Li F, Wang X. EGFR gene copy number as a prognostic marker in colorectal cancer patients treated with cetuximab or panitumumab: a systematic review and meta analysis. PLoS One. 2013;8(2):e56205. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0056205

59. Van Dijk E, Biesma HD, Cordes M, Smeets D, Neerincx M, Das S, et al. Loss of Chromosome 18q11.2-q12.1 Is Predictive for Survival in Patients With Metastatic Colorectal Cancer Treated With Bevacizumab. J Clin Oncol. 2018 Jul 10;36(20):2052–2060. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.77.1782