Динамика изменения экспрессии фактора неоангиогенеза VEGF в биоптатах опухолевой ткани у больных плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта при проведении терапии цетуксимабом и химиотерапии

Цель исследования. Изучить изменение экспрессии фактора неоангиогенеза VEGF в ткани опухоли при проведении таргетной терапии цетуксимабом и химиотерапии у больных плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта.

Пациенты и методы. Было проведено иммуногистохимическое исследование образцов опухолевой ткани, полученных от 60 больных с плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта T3-4N0-1M0. Основную группу составили 30 пациентов, которым была проведена лекарственная терапия препаратами цисплатин и фторурацил с добавлением цетуксимаба. Контрольную группу также составили 30 больных, которые подвергались стандартной химиотерапии без таргетной терапии. По степени эффективности каждая из исследуемых групп была поделена на две подгруппы: по чувствительности к лечению (n = 17 в группе с цетуксимабом и n = 12 в группе без цетуксимаба) и по резистентности к лечению (n = 13 в группе с таргетной терапией и n = 18 в группе со стандартной химиотерапией).

Результаты. При количественной оценке экспрессии VEGF было выявлено, что минимальное количество сосудов, эндотелий которых окрашен данным маркером в поле зрения, наблюдалось у пациентов основной группы с чувствительностью к ХТ и цетуксимабу. Данный показатель был ниже в 5,3 раза по сравнению с исходными значениями и в 4,3 раза по сравнению с подгруппой пациентов, у которых наблюдалась резистентность к данному лечению (данные статистически значимы р = 0,0132 и р = 0,0455, соответственно). Что касается контрольной группы, то было отмечено, что при чувствительности к проводимому лечению значения были в 1,4 раза ниже исходных цифр (р = 0,921), а при резистентности – в 1,1 раза ниже относительно исходных цифр (р = 0,936). Данные оказались статистически не значимы.

Заключение. В ходе исследования нами выявлено, что при наличии резистентности к химиотерапии и цетуксимабу количество сосудов в микроциркуляторном русле было в 4,3 раза выше по сравнению с больными, у которых наблюдался эффект от таргетной терапии (р = 0,0455). В контрольной группе значения оказались статистически незначимыми. 

1. Mohideen K, Krithika C, Jeddy N, Balakrishnan T, Bharathi R, Sankari SL. A Meta-analysis of Oral Squamous Cell Carcinoma in Young Adults with a Comparison to the Older Group Patients (2014-2019). Contemp Clin Dent. 2021 Jul-Sep;12(3):213–221. https://doi.org/10.4103/ccd.ccd_466_20

2. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018 Nov;68(6):394–424. https://doi.org/10.3322/caac.21492

3. Гельфанд И. М., Романов И. С., Минкин А. У. Тактика лечения плоскоклеточного рака полости рта стадий сT1– 2сN0M0. 2014;(2):33–36. Опухоли головы и шеи. https://doi.org/10.17650/2222-1468-2014-0-2-33-36

4. Льянова А. А., Владимирова Л. Ю., Франциянц Е. М., Нескубина И. В., Енгибарян М. А., Абрамова Н. А. и др. Динамика изменения инсулиноподобных факторов роста первого и второго типов в крови больных плоскоклеточным раком полости рта при проведении химиотерапии на фоне таргетной терапии цетуксимабом. Злокачественные опухоли. 2021;11(1):29–36. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2021-11-1-29-36

5. Brown JS, Shaw RJ, Bekiroglu F, Rogers SN. Systematic review of the current evidence in the use of postoperative radiotherapy for oral squamous cell carcinoma. Br J Oral Maxillofac Surg. 2012 Sep;50(6):481–489. https://doi.org/10.1016/j.bjoms.2011.08.014

6. Zhang YY, Wang DC, Su JZ, Jia LF, Peng X, Yu GY. Clinicopathological characteristics and outcomes of squamous cell carcinoma of the tongue in different age groups. Head Neck. 2017 Nov;39(11):2276–2282. https://doi.org/10.1002/hed.24898

7. Supic G, Jovic N, Zeljic K, Kozomara R, Magic Z. Association of VEGF-A genetic polymorphisms with cancer risk and survival in advanced-stage oral squamous cell carcinoma patients. Oral Oncol. 2012 Nov;48(11):1171–1177. https://doi.org/10.1016/j.oraloncology.2012.05.023

8. Льянова А. А., Владимирова Л. Ю., Франциянц Е. М., Кутилин Д. С., Енгибарян М. А. Молекулярные основы современной таргетной терапии плоскоклеточного рака языка и слизистой дна полости рта моноклональными антителами. Злокачественные опухоли. 2017;7(4):77–87. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2017-7-4-77-87

9. Kurihara T, Westenskow PD, Friedlander M. Hypoxia-inducible factor (HIF)/vascular endothelial growth factor (VEGF) signaling in the retina. Adv Exp Med Biol. 2014;801:275–281. https://doi.org/10.1007/978-1-4614-3209-8_35

10. Kim SK, Park SG, Kim KW. Expression of vascular endothelial growth factor in oral squamous cell carcinoma. J Korean Assoc Oral Maxillofac Surg. 2015 Feb;41(1):11–18. https://doi.org/10.5125/jkaoms.2015.41.1.11

11. Batelja-Vuletic L, Tomasovic-Loncaric C, Ceppi M, Bruzzone M, Fucic A, Krstanac K, et al. Comparison of Androgen Receptor, VEGF, HIF-1, Ki67 and MMP9 Expression between Non-Metastatic and Metastatic Stages in Stromal and Tumor Cells of Oral Squamous Cell Carcinoma. Life (Basel). 2021 Apr 10;11(4):336. https://doi.org/10.3390/life11040336

12. Itashiki Y, Harada K, Takenawa T, Ferdous T, Ueyama Y, Mishima K. Antitumor effects of bevacizumab in combination with fluoropyrimidine drugs on human oral squamous cell carcinoma. Oncol Lett. 2021 Oct;22(4):730. https://doi.org/10.3892/ol.2021.12991

13. Льянова А. А., Владимирова Л. Ю., Кутилин Д. С., Абрамова Н. А., Попова И. Л., Тихановская Н. М. и др. Влияние лекарственной терапии и цетуксимаба на мутационный статус гена KRAS у больных плоскоклеточным раком языка и слизистой оболочки дна полости рта. Фарматека. 2021;7:68–76. https://doi.org/10.18565/pharmateca.2021.7.68-76

14. Pérez Sayáns M, Chamorro Petronacci CM, Lorenzo Pouso AI, Padín Iruegas E, Blanco Carrión A, Suárez Peñaranda JM, et al. Comprehensive Genomic Review of TCGA Head and Neck Squamous Cell Carcinomas (HNSCC). J Clin Med. 2019 Nov 7;8(11):1896. https://doi.org/10.3390/jcm8111896

15. Perez RP, Chen E, Thaddeus Beck J, Shirai K, Neil Hayes D, Shen T, et al. Evaluation of pharmacokinetics and safety of cetuximab with cisplatin/carboplatin in patients with advanced solid tumor: Result from phase II studies. Pharmacol Res Perspect. 2019 Nov 25;7(6):e00519. https://doi.org/10.1002/prp2.519

16. Vassilakopoulou M, Psyrri A, Argiris A. Targeting angiogenesis in head and neck cancer. Oral Oncol. 2015 May;51(5):409– 515. https://doi.org/10.1016/j.oraloncology.2015.01.006

17. Трухачева Н. В. Математическая статистика в медико-биологических исследованиях с применением пакета Statistica. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013, 384 с.

18. Чехонин В. П., Шеин С. А., Корчагина А. А., Гурина О. И. Роль VEGF в развитии неопластического ангиогенеза. Вестник РАМН. 2012;67(2):23–34. https://doi.org/10.15690/vramn.v67i2.119

19. Льянова А. А. Изучение резистентности к анти-EGFR моноклональному антителу у больных плоскоклеточным раком языка и слизистой оболочки дна полости рта. Дисс. … канд. мед. наук: 14.01.12. Ростов-на-Дону, 2020, 212 с.

20. Hoeben A, Landuyt B, Highley MS, Wildiers H, Van Oosterom AT, De Bruijn EA. Vascular endothelial growth factor and angiogenesis. Pharmacol Rev. 2004 Dec;56(4):549–580. https://doi.org/10.1124/pr.56.4.3

21. Seki S, Fujiwara M, Matsuura M, Fujita S, Ikeda H, Asahina I, et al. Prediction of outcome of patients with oral squamous cell carcinoma using vascular invasion and the strongly positive expression of vascular endothelial growth factors. Oral Oncol. 2011 Jul;47(7):588–593. https://doi.org/10.1016/j.oraloncology.2011.04.013

22. Yang X, Zhang Y, Hosaka K, Andersson P, Wang J, Tholander F, et al. VEGF-B promotes cancer metastasis through a VEGF-A-independent mechanism and serves as a marker of poor prognosis for cancer patients. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Jun 2;112(22):E2900–2909. https://doi.org/10.1073/pnas.1503500112

23. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646–674. https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013

24. Cao Y, Arbiser J, D'Amato RJ, D'Amore PA, Ingber DE, Kerbel R, et al. Forty-year journey of angiogenesis translational research. Sci Transl Med. 2011 Dec 21;3(114):114rv3. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3003149

25. Jubb AM, Pham TQ, Hanby AM, Frantz GD, Peale FV, Wu TD, et al. Expression of vascular endothelial growth factor, hypoxia inducible factor 1alpha, and carbonic anhydrase IX in human tumours. J Clin Pathol. 2004 May;57(5):504–512. https://doi.org/10.1136/jcp.2003.012963

26. Zhao SF, Yang XD, Lu MX, Sun GW, Wang YX, Zhang YK, et al. Prognostic significance of VEGF immunohistochemical expression in oral cancer: a meta-analysis of the literature. Tumour Biol. 2013 Oct;34(5):3165–3171. https://doi.org/10.1007/s13277-013-0886-9