Профиль экспрессии иммунофенотипических маркерных молекул на В-лимфоцитах у больных хроническим лимфолейкозом на этапах иммунохимиотерапии

Цель исследования. Изучить экспрессию иммунофенотипических маркерных молекул на В-лимфоцитах больных хроническим лимфолейкозом на этапах иммунохимиотерапии при мониторинге минимальной остаточной болезни.

Пациенты и методы. Обследованы 20 больных ХЛЛ, которым в период 2019–2022 гг. проведено 6 курсов иммунохимиотерапии (ИХТ) в режиме RB/FCR в НМИЦ онкологии г. Ростова-на-Дону. До лечения, после 3, 6 курсов ИХТ выполнялось иммунофенотипирование костного мозга методом проточной цитофлюориметрии. Данные оценены в Statistica 13.0.

Результаты. До лечения в зависимости от экспрессии прогностических маркеров (CD38, ZAP‑70, CD11c, CD25, FMC7) выделены 3 группы больных. I (2 чел.) – без экспрессии CD38, ZAP‑70, CD11c, CD25, FMC7 на опухолевых В-лимфоцитах. II (14 чел.) – с вариабельной экспрессией CD25, CD38 (0,4–47,6 % и 0,0–57,5 %, соответственно), отсутствием экспрессии ZAP‑70, CD11c, FMC7. III (4 чел.) – с высокой экспрессией CD38 (57,5–69,2 %), ZAP‑70 (36,6–48,3 %), CD11c (20,0–96,5 %), CD25 (64,9–92,7 %), FMC7 (13,6–88,6 %). После 3 курса ИХТ минимальная остаточная болезнь (МОБ): в I группе 0 %, во II-й 0,48 ± 0,13 %, в III-й 33,5 ± 7,84 %. После 6 курса ИХТ МОБ: в I группе 0 %, во II-й 0,42 ± 0,09 %, в III-й 33,2 ± 8,07 %. Экспрессия иммунофенотипических маркеров в II, III группах без изменений после 3,6 курсов ИХТ. Согласно критериям оценки ответа на терапию (IWCLL, 2018 г.) у пациентов I, II групп после 6 курса ИХТ полная ремиссия, у 3‑х пациентов III группы частичная ремиссия, у 1 больного стабилизация процесса. Получены предварительные данные, указывающие на то, что отсутствие или повышенный уровень экспрессии CD38, CD25, ZAP‑70, CD11c, FMC7 на В-лимфоцитах больных ХЛЛ до лечения могут предопределять гематологический ответ на терапию по схемам RB/FCR.

Заключение. Исходно повышенная экспрессия одновременно всех прогностических антигенов: CD38, CD25, ZAP‑70, CD11c, FMC7 на опухолевой популяции В-лимфоцитов больных ХЛЛ ассоциируется с неудовлетворительным ответом на лечение, что представляется перспективным с точки зрения изучения влияния анализируемых маркерных молекул на достижение гематологического ответа на этапах иммунохимиотерапии. 

1. Войцеховский В. В., Заболотских Т. В., Целуйко С. С., Ландышев Ю .С., Григоренко А. А. Хронический лимфолейкоз. Благовещенск, 2015, 178 с.

2. Стадник Е. А., Стругов В. В., Вирц Ю. В., Зарицкий А. Ю. Хронический лимфолейкоз. Рекомендации по диагностике и лечению. Бюллетень федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В. А. Алмазова. 2012;(6):5–15.

3. Chiorazzi N, Rai KR, Ferrarini M. Chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2005 Feb 24;352(8):804–815. https://doi.org/10.1056/nejmra041720

4. Rodríguez-Vicente AE, Díaz MG, Hernández-Rivas JM. Chronic lymphocytic leukemia: a clinical and molecular heterogenous disease. Cancer Genet. 2013 Mar;206(3):49–62. https://doi.org/10.1016/j.cancergen.2013.01.003

5. International CLL-IPI working group. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2016 Jun;17(6):779–790. https://doi.org/10.1016/s1470-2045(16)30029-8

6. Кравченко Д. В., Свирновский А. И. Хронический лимфоцитарный лейкоз: клиника, диагностика, лечение. Гомель: ГУ «РНПЦ РМ и ЭЧ», 2017, 117 с.

7. Craig FE, Foon KA. Flow cytometric immunophenotyping for hematologic neoplasms. Blood. 2008 Apr 15;111(8):3941–3967. https://doi.org/10.1182/blood-2007-11-120535

8. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, Caligaris-Cappio F, Dighiero G, Döhner H, et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood. 2018 Jun 21;131(25):2745–2760. https://doi.org/10.1182/blood-2017-09-806398

9. Rawstron AC, Villamor N, Ritgen M, Böttcher S, Ghia P, Zehnder JL, et al. International standardized approach for flow cytometric residual disease monitoring in chronic lymphocytic leukaemia. Leukemia. 2007 May;21(5):956–964. https://doi.org/10.1038/sj.leu.2404584

10. Molica S, Giannarelli D, Montserrat E. Minimal residual disease and survival outcomes in patients with chronic lymphocytic leukemia: a systematic review and meta-analysis. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2019 Jul;19(7):423–430. https://doi.org/10.1016/j.clml.2019.03.014

11. Kovacs G, Robrecht S, Fink AM, Bahlo J, Cramer P, von Tresckow J, et al. Minimal Residual Disease Assessment Improves Prediction of Outcome in Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Who Achieve Partial Response: Comprehensive Analysis of Two Phase III Studies of the German CLL Study Group. J Clin Oncol. 2016 Nov 1;34(31):3758–3765. https://doi.org/10.1200/jco.2016.67.1305

12. Сухина И. А., Поляков А. С., Семелев В. Н., Никитин В. Ю., Иванов А. М., Колюбаева С. Н. и др. Взаимосвязь вариабельности иммунофенотипа хронического лимфоцитарного лейкоза с прогнозом и молекулярно-генетическими аномалиями. Лаборатория ЛПУ. 2014;4-1:33–37.

13. Глузман Д. Ф., Скляренко Л. М., Надгорная В. А. Диагностическая онкогематология. Киев: Морион, 2011, 256 с.

14. Shaikh MS, Ahmed A, Sohail S, Fahim A, Nohario SH, Pervez S. Flow Cytometric Analysis of ZAP-70 Protein Expression for B-Cell Chronic Lymphocytic Leukemia Prognostication: Usefulness and Limitations. Cureus. 2020 Nov 24;12(11):e11691. https://doi.org/10.7759/cureus.11691

15. Кит О. И., Тимофеева С. В., Ситковская А. О., Новикова И. А., Колесников Е. Н. Биобанк ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России как ресурс для проведения исследований в области персонифицированной медицины. Современная онкология. 2022;24(1):6–11. https://doi.org/10.26442/18151434.2022.1.201384

16. Mainou-Fowler T, Dignum H, Taylor PR, Dickinson AM, Saunders PW, Proctor SJ, et al. Quantification improves the prognostic value of CD38 expression in B-cell chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol. 2002 Sep;118(3):755–761. https://doi.org/10.1046/j.1365-2141.2002.03673.x

17. Joshi AD, Hegde GV, Dickinson JD, Mittal AK, Lynch JC, Eudy JD, et al. ATM, CTLA4, MNDA, and HEM1 in high versus low CD38 expressing B-cell chronic lymphocytic leukemia. Clin Cancer Res. 2007 Sep 15;13(18 Pt 1):5295–5304. https://doi.org/10.1158/1078-0432.ccr-07-0283

18. Oscier DG, Stevens J, Hamblin TJ, Pickering RM, Lambert R, Fitchett M. Correlation of chromosome abnormalities with laboratory features and clinical course in B-cell chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol. 1990 Nov;76(3):352–358. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.1990.tb06367.x

19. Choi Y, Lee JH, Jung CW, Jo JC, Kim JS, Kim I, et al. Treatment outcome and prognostic factors of Korean patients with chronic lymphocytic leukemia: a multicenter retrospective study. Korean J Intern Med. 2021 Jan;36(1):194–204. https://doi.org/10.3904/kjim.2019.210

20. Postigo AA, Corbí AL, Sánchez-Madrid F, de Landázuri MO. Regulated expression and function of CD11c/CD18 integrin on human B lymphocytes. Relation between attachment to fibrinogen and triggering of proliferation through CD11c/CD18. J Exp Med. 1991 Dec 1;174(6):1313–1322. https://doi.org/10.1084/jem.174.6.1313

21. Wormsley SB, Baird SM, Gadol N, Rai KR, Sobol RE. Characteristics of CD11c+CD5+ chronic B-cell leukemias and the identification of novel peripheral blood B-cell subsets with chronic lymphoid leukemia immunophenotypes. Blood. 1990 Jul 1;76(1):123–130.

22. Umit EG, Baysal M, Durmus Y, Demir AM. CD11c expression in chronic lymphocytic leukemia revisited, related with complications and survival. Int J Lab Hematol. 2017 Oct;39(5):552–556. https://doi.org/10.1111/ijlh.12695

23. Shvidel L, Braester A, Bairey O, Rahimi-Levene N, Herishanu Y, Tadmor T, et al; Israeli CLL Study Group. Cell surface expression of CD25 antigen (surface IL-2 receptor α-chain) is not a prognostic marker in chronic lymphocytic leukemia: results of a retrospective study of 281 patients. Ann Hematol. 2012 Oct;91(10):1597–1602. https://doi.org/10.1007/s00277-012-1492-4