Уровень биогенных аминов в ткани легкого больных немелкоклеточным раком легкого перенесших COVID-19 различной степени тяжести

Цель исследования. Изучение содержания биогенных аминов – серотонина и его метаболита 5-ОИУК, дофамина, норадреналина и гистамина в тканях легкого у больных раком легкого перенесших COVID-19 различной степени тяжести.

Пациенты и методы. Для исследования послужили образцы легочной ткани вне зоны опухолевого роста, ткани опухоли и ее перифокальной зоны, полученные в результате открытой биопсии при выполнении радикальных операций у больных морфологически верифицированным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) I–IIIA стадии  (сT_1–3N_ХM₀). В основную группу вошли 30 больных НМРЛ (15 мужчин и 15 женщин), перенесших COVID-19 в тяжелой и средней тяжести форме, потребовавшей госпитализации, контрольную группу аналогично составили 15 мужчин и 15 женщин с НМРЛ, у которых инфекция SARS-CoV-2 протекала бессимптомно или в легкой форме. Средний возраст пациентов составил 59,11 ± 2,9 года. Количественную оценку содержания дофамина, норадреналина, серотонина, 5-оксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК) и гистамина выполняли методом ИФА (IBL; Германия).

Результаты. Во всех исследованных образцах тканей легкого мужчин и женщин основной группы, по сравнению с контрольной группой, имеет место недостаточность катехоламинов, без нарушения их соотношения и изменение метаболизма серотонина для обеспечения его устойчивого уровня. Так, уровень дофамина в образцах пациентов основной группы был ниже в среднем в 1,3 раза, норадреналина в 1,3–3,3 раза, серотонина в среднем в 1,6 раза, а 5ОИУК в 1,8–4 раза. В тоже время установлены половые различия в содержании гистамина, когда у женщин, вне зависимости от тяжести перенесенного COVID-19 уровень диамина был ниже в линии резекции в среднем в 2,4 раза, а в перифокальной зоне в 1,6 раза, по сравнению с мужчинами, но отсутствие половых различий в ткани опухоли.

Заключение. Очевидно, изменения уровня дофамина, норадреналина и серотонина в тканях легкого могут быть связаны с тяжестью перенесенной инфекции SARS-CoV-2. Учитывая то, что дофамин участвует в противодействии канцерогенному эффекту адренергической системы и в регуляции различных иммунокомпетентных клеток в микроокружении опухоли, подобные изменения биогенного статуса в легком у больных основной группы могут приводить к более тяжелому течению злокачественного процесса.

1. Каприн А. Д., Гамеева Е. В., Рощин Д. О., Костин А. А., Алексеева Г. С., Хороненко В. Э. и др. Ремоделирование онкологической службы в условиях пандемии COVID-19 в федеральном научном центре 1-го уровня. Исследования и практика в медицине. 2020;7(2):10–21. https://doi.org/10.17709/2409-2231-2020-7-2-1, EDN: ENOWVJ

2. Кульченко Н. Г. Эпидемиология болезней почек у пациентов с COVID-19. Исследования и практика в медицине. 2020;7(3):74–82. https://doi.org/10.17709/2409-2231-2020-7-3-7, EDN: YWIALJ

3. Држевецкая К. С., Корженкова Г. П. Проведение скрининга рака молочной железы в условиях неблагоприятной эпидемиологической ситуации COVID-19. Исследования и практика в медицине. 2021;8(3):34–44. https://doi.org/10.17709/2410-1893-2021-8-3-3, EDN: COIEFA

4. Hopkins J. COVID-19 dashboard by the Center for Systems Science and Engineering (CSSE) at Johns Hopkins University (JHU) 2022. Доступно по: https://coronavirus.jhu.edu/map.html, Дата обращения: 03.04.2023.

5. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin. 2020 Jan;70(1):7–30. https://doi.org/10.3322/caac.21590

6. Колбанов К. И., Трахтенберг А. Х., Пикин О. В., Рябов А. Б., Глушко В. А. Хирургическое лечение больных резектабельным немелкоклеточным раком легкого. Исследования и практика в медицине. 2014;1(1):16–23. https://doi.org/10.17709/2409-2231-2014-1-1-16-23, EDN: TOUQCD

7. Усачев В. С., Смоленов Е. И., Рагулин Ю. А. Морфологическая и молекулярно-генетическая диагностика рака легкого: методики и проблемы. Исследования и практика в медицине. 2020;7(3):51–62. https://doi.org/10.17709/2409-2231-2020-7-3-5, EDN: HDJHTV

8. Liang W, Guan W, Chen R, Wang W, Li J, Xu K, et al. Cancer patients in SARS-CoV-2 infection: a nationwide analysis in China. Lancet Oncol. 2020 Mar;21(3):335–337. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30096-6

9. Dasanu CA, Sethi N, Ahmed N. Immune alterations and emerging immunotherapeutic approaches in lung cancer. Expert Opin Biol Ther. 2012 Jul;12(7):923–937. https://doi.org/10.1517/14712598.2012.685715

10. Desai AD, Lavelle M, Boursiquot BC, Wan EY. Long-term complications of COVID-19. Am J Physiol Cell Physiol. 2022 Jan 1;322(1):C1–C11. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00375.2021

11. Nalbandian A, Sehgal K, Gupta A, Madhavan MV, McGroder C, Stevens JS, et al. Post-acute COVID-19 syndrome. Nat Med. 2021 Apr;27(4):601–615. https://doi.org/10.1038/s41591-021-01283-z

12. Han X, Fan Y, Alwalid O, Li N, Jia X, Yuan M, et al. Six-month Follow-up Chest CT Findings after Severe COVID-19 Pneumonia. Radiology. 2021 Apr;299(1):E177–E186. https://doi.org/10.1148/radiol.2021203153

13. Munster VJ, Feldmann F, Williamson BN, van Doremalen N, Pérez-Pérez L, Schulz J, et al. Respiratory disease in rhesus macaques inoculated with SARS-CoV-2. Nature. 2020 Sep;585(7824):268–272. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2324-7

14. Shan C, Yao YF, Yang XL, Zhou YW, Gao G, Peng Y, et al. Infection with novel coronavirus (SARS-CoV-2) causes pneumonia in Rhesus macaques. Cell Res. 2020 Aug;30(8):670–677. https://doi.org/10.1038/s41422-020-0364-z

15. Diem K, Fauler M, Fois G, Hellmann A, Winokurow N, Schumacher S, et al. Mechanical stretch activates piezo1 in caveolae of alveolar type I cells to trigger ATP release and paracrine stimulation of surfactant secretion from alveolar type II cells. FASEB J. 2020 Sep;34(9):12785–12804. https://doi.org/10.1096/fj.202000613RRR

16. Wu ML, Liu FL, Sun J, Li X, Qin JR, Yan QH, et al. Combinational benefit of antihistamines and remdesivir for reducing SARS-CoV-2 replication and alleviating inflammation-induced lung injury in mice. Zool Res. 2022 May 18;43(3):457–468. https://doi.org/10.24272/j.issn.2095-8137.2021.469

17. Nguyen PL, Cho J. Pathophysiological Roles of Histamine Receptors in Cancer Progression: Implications and Perspectives as Potential Molecular Targets. Biomolecules. 2021 Aug 18;11(8):1232. https://doi.org/10.3390/biom11081232

18. Fabre A, Marchal-Sommé J, Marchand-Adam S, Quesnel C, Borie R, Dehoux M, et al. Modulation of bleomycin-induced lung fibrosis by serotonin receptor antagonists in mice. Eur Respir J. 2008 Aug;32(2):426–436. https://doi.org/10.1183/09031936.00126907

19. Balakrishna P, George S, Hatoum H, Mukherjee S. Serotonin Pathway in Cancer. Int J Mol Sci. 2021 Jan 28;22(3):1268. https://doi.org/10.3390/ijms22031268

20. Renz BW, Takahashi R, Tanaka T, Macchini M, Hayakawa Y, Dantes Z, et al. β2 Adrenergic-Neurotrophin Feedforward Loop Promotes Pancreatic Cancer. Cancer Cell. 2018 Jan 8;33(1):75-90.e7. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2017.11.007

21. Hondermarck H, Jobling P. The Sympathetic Nervous System Drives Tumor Angiogenesis. Trends Cancer. 2018 Feb;4(2):93– 94. https://doi.org/10.1016/j.trecan.2017.11.008

22. Jiang SH, Hu LP, Wang X, Li J, Zhang ZG. Neurotransmitters: emerging targets in cancer. Oncogene. 2020 Jan;39(3):503– 515. https://doi.org/10.1038/s41388-019-1006-0

23. Dhont S, Derom E, Van Braeckel E, Depuydt P, Lambrecht BN. The pathophysiology of “happy” hypoxemia in COVID-19. Respir Res. 2020 Jul 28;21(1):198. https://doi.org/10.1186/s12931-020-01462-5

24. Limanaqi F, Zecchini S, Dino B, Strizzi S, Cappelletti G, Utyro O, et al. Dopamine Reduces SARS-CoV-2 Replication In Vitro through Downregulation of D2 Receptors and Upregulation of Type-I Interferons. Cells. 2022 May 19;11(10):1691. https://doi.org/10.3390/cells11101691

25. Boilly B, Faulkner S, Jobling P, Hondermarck H. Nerve Dependence: From Regeneration to Cancer. Cancer Cell. 2017 Mar 13;31(3):342–354. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2017.02.005

26. Sarkar C, Chakroborty D, Basu S. Neurotransmitters as regulators of tumor angiogenesis and immunity: the role of catecholamines. J Neuroimmune Pharmacol. 2013 Mar;8(1):7–14. https://doi.org/10.1007/s11481-012-9395-7

27. Кульченко Н. Г., Дружинина Н. К., Мяндина Г. И. Мужское бесплодие в эпоху коронавирусной инфекции SARSCoV-2. Исследования и практика в медицине. 2022;9(4):123–133. https://doi.org/10.17709/2410-1893-2022-9-4-12

28. Stoyanov E, Uddin M, Mankuta D, Dubinett SM, Levi-Schaffer F. Mast cells and histamine enhance the proliferation of nonsmall cell lung cancer cells. Lung Cancer. 2012 Jan;75(1):38–44. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2011.05.029

29. Massari NA, Nicoud MB, Medina VA. Histamine receptors and cancer pharmacology: an update. Br J Pharmacol. 2020 Feb;177(3):516–538. https://doi.org/10.1111/bph.14535

30. Liu Y, Zhang H, Wang Z, Wu P, Gong W. 5-Hydroxytryptamine1a receptors on tumour cells induce immune evasion in lung adenocarcinoma patients with depression via autophagy/pSTAT3. Eur J Cancer. 2019 Jun;114:8–24. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2019.03.017

31. Petrić M, Perković D, Božić I, Marasović Krstulović D, Martinović Kaliterna D. The Levels of Serum Serotonin Can Be Related to Skin and Pulmonary Manifestations of Systemic Sclerosis. Medicina (Kaunas). 2022 Jan 21;58(2):161. https://doi.org/10.3390/medicina58020161

32. Janssen W, Schymura Y, Novoyatleva T, Kojonazarov B, Boehm M, Wietelmann A, et al. 5-HT2B receptor antagonists inhibit fibrosis and protect from RV heart failure. Biomed Res Int. 2015;2015:438403. https://doi.org/10.1155/2015/438403

33. Löfdahl A, Tornling G, Wigén J, Larsson-Callerfelt AK, Wenglén C, Westergren-Thorsson G. Pathological Insight into 5-HT2B Receptor Activation in Fibrosing Interstitial Lung Diseases. Int J Mol Sci. 2020 Dec 28;22(1):225. https://doi.org/10.3390/ijms22010225

34. Oskotsky T T, Maric I, Tang A, Oskotsky B, Wong RJ, Aghaeepour N, et al. Mortality Risk Among Patients With COVID-19 Prescribed Selective Serotonin Reuptake Inhibitor Antidepressants. JAMA Netw Open. 2021 Nov 1;4(11):e2133090. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.33090

35. Azuma K, Xiang H, Tagami T, Kasajima R, Kato Y, Karakawa S, et al. Clinical significance of plasma-free amino acids and tryptophan metabolites in patients with non‑small cell lung cancer receiving PD‑1 inhibitor: a pilot cohort study for developing a prognostic multivariate model. J Immunother Cancer. 2022 May;10(5):e004420. https://doi.org/10.1136/jitc-2021-004420

36. Nataf S, Pays L. Molecular Insights into SARS-CoV2-Induced Alterations of the Gut/Brain Axis. Int J Mol Sci. 2021 Sep 28;22(19):10440. https://doi.org/10.3390/ijms221910440