Прогностическая значимость компонентов AKT/mTOR сигнального пути, транскрипционных и ростовых факторов в развитии рецидивов меланомы кожи

Цель исследования. Исследование прогностической значимости компонентов сигнального пути AKT/mTOR, а также транскрипционных и ростовых факторов в развитии рецидивов меланомы кожи.

Пациенты и методы. В исследование были включены 48 пациентов с верифицированным диагнозом меланома кожи. Все пациенты имели отрицательный статус по мутации BRAF^V600E.

Материал исследования – образцы опухолевой и неизмененной кожи, находящиеся на расстоянии не менее 1 см от границы опухолей, полученные при проведении оперативного лечения, которые после забора замораживались и хранились при температуре 80 . Экспрессия генов оценивалась методом ПЦР в реальном времени. Статус гена BRAF оценивали с помощью аллель-специфичной ПЦР. Статистическая обработка проводилась с помощью пакета программ Statistica 12.0

Результаты. Прогнозирование течения онкологических заболеваний является важной задачей в практической онкологии. Неблагоприятный исход меланом во многом обусловлен склонностью к возникновению рецидивов и метастазов как в ближайшем, так и в отдаленном периоде наблюдения. При анализе результатов исследования нами отмечена ассоциация компонентов AKT/mTOR сигнального пути с развитием рецидивов меланом кожи и прогрессированием заболевания. Выявлено, что уровень экспрессии AKT, c-RAF, GSK-3β и VEGFR2 связан с неблагоприятным исходом заболевания. Представлена модель логистической регрессии, которая с высокой точностью может дать прогноз риска развития рецидивов заболевания с учетом экспрессии протеинкиназы mTOR и размера опухоли (Т). Отсутствие значимых показателей, связанных с биологическими особенностями опухоли кожи, не позволяет повысить эффективность лечения таких больных. Поэтому внимание исследователей сосредоточено на поиске оптимальных моделей прогноза риска неблагоприятного исхода заболевания.

Заключение. В ходе исследования были идентифицированы молекулярные маркеры, которые позволяют прогнозировать неблагоприятный исход заболевания. Разработана логистическая модель, основанная на экспрессии ключевой киназы mTOR и Т, которая позволяет оценить риск возникновения рецидивов заболевания и своевременно изменить тактику лечения.

1. Arnold M, Singh D, Laversanne M, Vignat J, Vaccarella S, Meheus F, et al. Global Burden of Cutaneous Melanoma in 2020 and Projections to 2040. JAMA Dermatol. 2022 May 1;158(5):495–503. https://doi.org/10.1001/jamadermatol.2022.0160

2. Rabbie R, Ferguson P, Molina-Aguilar C, Adams DJ, Robles-Espinoza CD. Melanoma subtypes: genomic profiles, prognostic molecular markers and therapeutic possibilities. J Pathol. 2019 Apr;247(5):539–551. https://doi.org/10.1002/path.5213

3. Tehranian C, Fankhauser L, Harter PN, Ratcliffe CDH, Zeiner PS, Messmer JM, et al. The PI3K/Akt/mTOR pathway as a preventive target in melanoma brain metastasis. Neuro Oncol. 2022 Feb 1;24(2):213–225. https://doi.org/10.1093/neuonc/noab159

4. Ito T, Hashimoto H, Kaku-Ito Y, Tanaka Y, Nakahara T. Nail Apparatus Melanoma: Current Management and Future Perspectives. J Clin Med. 2023 Mar 12;12(6):2203. https://doi.org/10.3390/jcm12062203

5. Manzano JL, Martin-Liberal J, Fernández-Morales LA, Benítez G, Medina Martínez J, Quindós M, et al. Adjuvant dabrafenib and trametinib for patients with resected BRAF -mutated melanoma: DESCRIBE-AD real-world retrospective observational study. Melanoma Res. 2023 Oct 1;33(5):388–397. https://doi.org/10.1097/CMR.0000000000000888

6. Johnson DB, Menzies AM, Zimmer L, Eroglu Z, Ye F, Zhao S, et al. Acquired BRAF inhibitor resistance: A multicenter meta-analysis of the spectrum and frequencies, clinical behaviour, and phenotypic associations of resistance mechanisms. Eur J Cancer. 2015 Dec;51(18):2792–2799. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2015.08.022

7. Schadendorf D, van Akkooi ACJ, Berking C, Griewank KG, Gutzmer R, Hauschild A, et al. Melanoma. Lancet. 2018 Sep 15;392(10151):971–984. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31559-9

8. Wan G, Nguyen N, Liu F, DeSimone MS, Leung BW, Rajeh A, et al. Prediction of early-stage melanoma recurrence using clinical and histopathologic features. NPJ Precis Oncol. 2022 Oct 31;6(1):79. https://doi.org/10.1038/s41698-022-00321-4

9. Патент Российской Федерации RU 2643761 C1. Кит О. И., Златник Е. Ю., Кочуев С. С., Демидова А. А., Новикова И. А., Закора Г. И. и др. Способ расчета прогноза раннего прогрессирования меланомы кожи. Зарегистрировано: 10.08.2017. Опубликовано: 05.02.2018. EDN: DQCTYR

10. Ferreira AMC, Carron J, Gomez GVB, Vazquez V de L, Serrano SV, Lourenço GJ, et al. Association of Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4 (CTLA-4) Genetic Variants with Risk and Outcome of Cutaneous Melanoma. Int J Mol Sci. 2024 Nov 17;25(22):12327. https://doi.org/10.3390/ijms252212327

11. Zhang Y, Xie A, Wang D, Deng W. Novel Prognostic Markers for Skin Cutaneous Melanoma. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2024;17:2615–2625. https://doi.org/10.2147/CCID.S486679

12. Luo WF, Song DM, Shen T, He YB, Du HY, Si MJ, et al. Exploring new mechanisms in cancer molecular pathways and pathogenic cell transformation: PIP4K2A as a prognostic marker and therapeutic target in cutaneous malignant melanoma. Discov Oncol. 2024 Nov 23;15(1):697. https://doi.org/10.1007/s12672-024-01555-3

13. Никульников К. В., Богданова В. А., Спирина Л. В., Чижевская С. Ю., Кондакова И. В., Чойнзонов Е. Л. и др. Экспрессия транскрипционных, ростовых факторов, компонентов сигнального пути AKT/mTOR, рецепторов и лигандов программируемой клеточной гибели ткани меланомы. Успехи молекулярной онкологии. 2024;11(1):46–54. https://doi.org/10.17650/2313-805X-2024-11-1-46-54, EDN: JEOVHB

14. Abd-Allah GM, Ismail A, El-Mahdy HA, Elsakka EGE, El-Husseiny AA, Abdelmaksoud NM, et al. miRNAs as potential game-changers in melanoma: A comprehensive review. Pathol Res Pract. 2023 Apr;244:154424. https://doi.org/10.1016/j.prp.2023.154424

15. Jiang Y, Hu X, Wang Z, Zhang Q, Chen D, Zhao P. RPTOR mutation: a novel predictor of efficacious immunotherapy in melanoma. Invest New Drugs. 2024 Feb;42(1):60–69. https://doi.org/10.1007/s10637-023-01413-z

16. Indini A, Fiorilla I, Ponzone L, Calautti E, Audrito V. NAD/NAMPT and mTOR Pathways in Melanoma: Drivers of Drug Resistance and Prospective Therapeutic Targets. Int J Mol Sci. 2022 Sep 1;23(17):9985. https://doi.org/10.3390/ijms23179985

17. Spirina LV, Usynin YA, Yurmazov ZA, Slonimskaya EM, Kolegova ES, Kondakova IV. [Transcription factors NF-kB, HIF-1, HIF-2, growth factor VEGF, VEGFR2 and carboanhydrase IX mRNA and protein level in the development of kidney cancer metastasis]. Mol Biol (Mosk). 2017;51(2):372–377. https://doi.org/10.7868/S0026898417020197