Особенности клеточного цикла у больных колоректальным раком

Цель исследования. Оценка показателей клеточного цикла в клетках опухоли и условно интактной кишки (линии резекции) у больных колоректальным раком (КРР) обоих полов.

Пациенты и методы. Исследование фаз клеточного цикла проводили у 36 мужчин и 36 женщин больных КРР – прямой кишки, с правосторонней и левосторонней локализацией. Средний возраст пациентов составил 66 лет. Степень дифференцировки опухоли у всех больных соответствовала G2. Никто из больных до операции не получал неоадъювантного лечения. В 10 % гомогенатах опухоли и линии резекции определяли фазы клеточного цикла на флуоресцентном анализаторе клеток Adamii LS (Корея). Для определения клеточного цикла использовали пропидий йодид (PI), специально подготовленный для ADAMII LS, содержащий PI и RNase A, который используется путем прямого окрашивания клеток без прохождения дополнительного этапа фиксации. Точный анализ интенсивности реагента позволял прибору различать клетки в фазах G0/G1 (покоящиеся клетки (G0) и клетки в ранней фазе G1), S и G2/M. Статистический анализ результатов проводили с помощью пакета программ Statistica 10.0.

Результаты исследования. Количество живых и мертвых клеток в исследуемых образцах, в большинстве случаев, было однотипным: у мужчин живых клеток от 56,6 до 73,6 %; мертвых клеток от 26,4 до 43,4 %, у женщин живых клеток от 60,8 до 77,3 %; мертвых клеток от 22,7 до 39,2 %. У мужчин в образцах опухолей левостороннего КРР максимальных процент клеток находился в фазах S и G2, а в опухолях правосторонней локализации и прямой кишки в фазе G1. У женщин при левостороннем КРР максимальный процент клеток в образцах опухоли приходился на фазу G1, а образцы опухоли при правостороннем КРР и раке прямой кишки в S-фазе.

Заключение. Выявленные особенности клеточного цикла и гибели клеток опухолей у больных КРР, в зависимости от пола и локализации опухоли, описывают пролиферативный статус ткани и могут служить основой для персонализированных рекомендаций по применению противоопухолевых препаратов, действующих на клетки в определенной фазе.

1. Yan L, Shi J, Zhu J. Cellular and molecular events in colorectal cancer: biological mechanisms, cell death pathways, drug resistance and signalling network interactions. Discov Oncol. 2024 Jul 20;15(1):294. https://doi.org/10.1007/s12672-024-01163-1

2. Abedizadeh R, Majidi F, Khorasani HR, Abedi H, Sabour D. Colorectal cancer: a comprehensive review of carcinogenesis, diagnosis, and novel strategies for classified treatments. Cancer Metastasis Rev. 2024 Jun;43(2):729–753. https://doi.org/10.1007/s10555-023-10158-3

3. Jahanafrooz Z, Mosafer J, Akbari M, Hashemzaei M, Mokhtarzadeh A, Baradaran B. Colon cancer therapy by focusing on colon cancer stem cells and their tumor microenvironment. J Cell Physiol. 2020 May;235(5):4153–4166. https://doi.org/10.1002/jcp.29337

4. Matthews HK, Bertoli C, de Bruin RAM. Cell cycle control in cancer. Nat Rev Mol Cell Biol. 2022 Jan;23(1):74–88. https://doi.org/10.1038/s41580-021-00404-3

5. Thu KL, Soria-Bretones I, Mak TW, Cescon DW. Targeting the cell cycle in breast cancer: towards the next phase. Cell Cycle. 2018;17(15):1871–1885. https://doi.org/10.1080/15384101.2018.1502567

6. Liu L, Michowski W, Kolodziejczyk A, Sicinski P. The cell cycle in stem cell proliferation, pluripotency and differentiation. Nat Cell Biol. 2019 Sep;21(9):1060–1067. https://doi.org/10.1038/s41556-019-0384-4

7. Venuto S, Merla G. E3 Ubiquitin Ligase TRIM Proteins, Cell Cycle and Mitosis. Cells. 2019 May 27;8(5):510. https://doi.org/10.3390/cells8050510

8. Ubhi T, Brown GW. Exploiting DNA Replication Stress for Cancer Treatment. Cancer Res. 2019 Apr 15;79(8):1730–1739. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-18-3631

9. Puré E, Blomberg R. Pro-tumorigenic roles of fibroblast activation protein in cancer: back to the basics. Oncogene. 2018 Aug;37(32):4343–4357. https://doi.org/10.1038/s41388-018-0275-3

10. Cai Z, Wang J, Li Y, Shi Q, Jin L, Li S, et al. Overexpressed Cyclin D1 and CDK4 proteins are responsible for the resistance to CDK4/6 inhibitor in breast cancer that can be reversed by PI3K/mTOR inhibitors. Sci China Life Sci. 2023 Jan;66(1):94–109. https://doi.org/10.1007/s11427-021-2140-8

11. Icard P, Fournel L, Wu Z, Alifano M, Lincet H. Interconnection between Metabolism and Cell Cycle in Cancer. Trends Biochem Sci. 2019 Jun;44(6):490–501. https://doi.org/10.1016/j.tibs.2018.12.007

12. Almalki SG. The pathophysiology of the cell cycle in cancer and treatment strategies using various cell cycle checkpoint inhibitors. Pathol Res Pract. 2023 Nov;251:154854. https://doi.org/10.1016/j.prp.2023.154854

13. Wang B, Yang J, Li S, Lv M, Chen Z, Li E, et al. Tumor location as a novel high risk parameter for stage II colorectal cancers. PLoS One. 2017;12(6):e0179910. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0179910

14. Krogh K, Laurberg S. Physiology of Colon, Rectum, and Anus. Coloproctology. Springer; Berlin/Heidelberg, 2017, 23–35 p.

15. Gharib E, Robichaud GA. From Crypts to Cancer: A Holistic Perspective on Colorectal Carcinogenesis and Therapeutic Strategies. Int J Mol Sci. 2024 Aug 30;25(17):9463. https://doi.org/10.3390/ijms25179463

16. Kneis B, Wirtz S, Weber K, Denz A, Gittler M, Geppert C, et al. Colon Cancer Microbiome Landscaping: Differences in Right- and Left-Sided Colon Cancer and a Tumor Microbiome-Ileal Microbiome Association. Int J Mol Sci. 2023 Feb 7;24(4):3265. https://doi.org/10.3390/ijms24043265

17. Molina A, Bonnet F, Pignolet J, Lobjois V, Bel-Vialar S, Gautrais J, et al. Single-cell imaging of the cell cycle reveals CDC25B-induced heterogeneity of G1 phase length in neural progenitor cells. Development. 2022 Jun 1;149(11):dev199660. https://doi.org/10.1242/dev.199660

18. Long ZJ, Wang JD, Xu JQ, Lei XX, Liu Q. cGAS/STING cross-talks with cell cycle and potentiates cancer immunotherapy. Mol Ther. 2022 Mar 2;30(3):1006–1017. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2022.01.044

19. Smith HL, Southgate H, Tweddle DA, Curtin NJ. DNA damage checkpoint kinases in cancer. Expert Rev Mol Med. 2020 Jun 8;22:e2. https://doi.org/10.1017/erm.2020.3

20. Hauge S, Eek Mariampillai A, Rødland GE, Bay LTE, Landsverk HB, Syljuåsen RG. Expanding roles of cell cycle checkpoint inhibitors in radiation oncology. Int J Radiat Biol. 2023;99(6):941–950. https://doi.org/10.1080/09553002.2021.1913529

21. Foy R, Crozier L, Pareri AU, Valverde JM, Park BH, Ly T, et al. Oncogenic signals prime cancer cells for toxic cell overgrowth during a G1 cell cycle arrest. Mol Cell. 2023 Nov 16;83(22):4047-4061.e6. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2023.10.020

22. Сеферов Б. Д., Грицкевич О. Ю., Лазарев А. Э., Голубинская Е. П., Максимова П. Е. Молекулярно-генетическая характеристика колоректального рака. Злокачественные опухоли. 2023;13(4):78-83. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2023-13-4-78-83, EDN: OJABKI

23. Zatulovskiy E, Zhang S, Berenson DF, Topacio BR, Skotheim JM. Cell growth dilutes the cell cycle inhibitor Rb to trigger cell division. Science. 2020 Jul 24;369(6502):466–471. https://doi.org/10.1126/science.aaz6213

24. D'Ario M, Tavares R, Schiessl K, Desvoyes B, Gutierrez C, Howard M, et al. Cell size controlled in plants using DNA content as an internal scale. Science. 2021 Jun 11;372(6547):1176–1181. https://doi.org/10.1126/science.abb4348

25. Øvrebø JI, Ma Y, Edgar BA. Cell growth and the cell cycle: New insights about persistent questions. Bioessays. 2022 Nov;44(11):e2200150. https://doi.org/10.1002/bies.202200150

26. Xie S, Swaffer M, Skotheim JM. Eukaryotic Cell Size Control and Its Relation to Biosynthesis and Senescence. Annu Rev Cell Dev Biol. 2022 Oct 6;38:291–319. https://doi.org/10.1146/annurev-cellbio-120219-040142

27. Chen C, Kuo YH, Lin CC, Chao CY, Pai MH, Chiang EPI, et al. Decyl caffeic acid inhibits the proliferation of colorectal cancer cells in an autophagy-dependent manner in vitro and in vivo. PLoS One. 2020;15(5):e0232832. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0232832

28. Jenča A, Mills DK, Ghasemi H, Saberian E, Jenča A, Karimi Forood AM, et al. Herbal Therapies for Cancer Treatment: A Review of Phytotherapeutic Efficacy. Biologics. 2024;18:229–255. https://doi.org/10.2147/BTT.S484068

29. Ziegler DV, Huber K, Fajas L. The Intricate Interplay between Cell Cycle Regulators and Autophagy in Cancer. Cancers (Basel). 2021 Dec 29;14(1):153. https://doi.org/10.3390/cancers14010153

30. Warmerdam DO, Alonso-de Vega I, Wiegant WW, van den Broek B, Rother MB, Wolthuis RM, et al. PHF6 promotes non-homologous end joining and G2 checkpoint recovery. EMBO Rep. 2020 Jan 7;21(1):e48460. https://doi.org/10.15252/embr.201948460