Функциональное состояние митохондрий кардиомиоцитов при злокачественном процессе на фоне коморбидной патологии в эксперименте

Цель исследования. Изучение показателей свободнорадикального окисления и дыхания митохондрий клеток сердца при злокачественном процессе на фоне сахарного диабета и хронической нейрогенной боли у экспериментальных животных.

Материалы и методы. Работа выполнена на нелинейных крысах-самках (n=32) и мышах-самках линии С57ВL/6 (n=84). Экспериментальные группы крыс: интактная 1 (n=8), контрольная группа 1 (n=8) с сахарным диабетом (СД), группа сравнения 1 (n=8) – стандартная подкожная перевивка карциномы Герена, основная группа 1 (n=8) – через 1 неделю стойкой гипергликемии перевивали карциному Герена. Экспериментальные группы мышей: интактная 2 (n=21), контрольная 2 (n=21) – воспроизведение модели хронической нейрогенной боли (ХНБ), группа сравнения 2 (n=21) – стандартная подкожная перевивка меланомы (В16/F10), основная группа 2 (n=21) (ХНБ+В16/F10) – меланому перевивали через 3 недели после создания модели ХНБ. Митохондрии сердца получали методом дифференциального центрифугирования. В образцах митохондрий методом ИФА определяли концентрацию: цитохрома С (нг/мг белка), 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина (8-OHdG) (нг/мг белка), малонового диальдегида (МДА) (мкмоль/г белка). Статистический анализ – Statistica 10.0.

Результаты. Наличие СД у крыс способствовало повышению 8-OHdG в 6,3 раза, МДА в 1,9 раза (р=0,0000) и снижению цитохрома С в 1,5 раза (р=0,0053) в митохондриях клеток сердца по сравнению с интактными значениями. СД+карцинома Герена у крыс вызывало повышение уровня 8-OHdG в 14,0 раз, МДА в 1,7 раза (р=0,0000) и снижение цитохрома С в 1,5 раза (р=0,0093) по сравнению с интактными значениями. Присутствие ХНБ у мышей не повлияло на уровень изучаемых показателей в митохондриях сердца. ХНБ+меланома В16/F10 у мышей приводило к повышению уровня 8-OHdG в 7,1 раза, МДА в 1,6 раза (р=0,0000) и снижению уровня цитохрома С в 1,6 раза (р=0,0008).

Заключение. Коморбидная патология (сахарный диабет, хроническая нейрогенная боль), сопряженная со злокачественным процессом, усугубляет дисфункцию митохондрий клеток сердца с дестабилизацией дыхательной цепи, опосредованной процессами свободнорадикального окисления.

1. Coughlin SS, Ayyala D, Majeed B, Cortes L, Kapuku G. Cardiovascular Disease among Breast Cancer Survivors. Cardiovasc Disord Med. 2020;2(1). https://doi.org/10.31487/j.cdm.2020.01.01

2. Каприн А.Д., Мацкеплишвили С.Т., Потиевская В.И., Поповкина О.Е., Болотина Л.В., Шкляева А.В., Полуэктова М.В. Сердечно-сосудистые заболевания у онкологических больных. Онкология. Журнал им. П.А.Герцена. 2019;8(2):139–147. https://doi.org/10.17116/onkolog20198021139

3. Cignarelli A, Genchi VA, Caruso I, Natalicchio A, Perrini S, Laviola L, et al. Diabetes and cancer: Pathophysiological fundamentals of a “dangerous affair.” Diabetes Res Clin Pract. 2018 Sep;143:378–388. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2018.04.002

4. Leppert W, Zajaczkowska R, Wordliczek J, Dobrogowski J, Woron J, Krzakowski M. Pathophysiology and clinical characteristics of pain in most common locations in cancer patients. J Physiol Pharmacol. 2016 Dec;67(6):787–799.

5. Louwagie EJ, Larsen TD, Wachal AL, Gandy TCT, Baack ML. Mitochondrial Transfer Improves Cardiomyocyte Bioenergetics and Viability in Male Rats Exposed to Pregestational Diabetes. Int J Mol Sci. 2021 Feb 27;22(5):2382. https://doi.org/10.3390/ijms22052382

6. Франциянц Е.М., Нескубина И.В., Сурикова Е.И., Шихлярова А.И., Каплиева И.В., Немашкалова Л.А. и др. Состояние системы факторов апоптоза в митохондриях клеток кожи и опухоли при стандартном и стимулированном росте меланомы В16/F10 у самок мышей С57ВL/6. Исследования и практика в медицине. 2021;8(1):8–19. https://doi.org/10.17709/2409-2231-2021-8-1-1

7. Кит О.И., Франциянц Е.М., Нескубина И.В., Сурикова Е.И., Каплиева И.В., Бандовкина В.А. Влияние варианта развития меланомы В16/F10 на содержание кальция в митохондриях различных органов самок мышей. Исследования и практика в медицине. 2021;8(1):20–29. https://doi.org/10.17709/2409-2231-2021-8-1-2

8. Murphy E, Ardehali H, Balaban RS, DiLisa F, Dorn GW, Kitsis RN, et al. Mitochondrial Function, Biology, and Role in Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circ Res. 2016 Jun 10;118(12):1960–1991. https://doi.org/10.1161/RES.0000000000000104

9. Sabri A, Hughie HH, Lucchesi PA. Regulation of hypertrophic and apoptotic signaling pathways by reactive oxygen species in cardiac myocytes. Antioxid Redox Signal. 2003 Dec;5(6):731–740. https://doi.org/10.1089/152308603770380034

10. Sun X, Alford J, Qiu H. Structural and Functional Remodeling of Mitochondria in Cardiac Diseases. Int J Mol Sci. 2021 Apr 17;22(8):4167. https://doi.org/10.3390/ijms22084167

11. Murphy E, Ardehali H, Balaban RS, DiLisa F, Dorn GW, Kitsis RN, et al. Mitochondrial Function, Biology, and Role in Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circ Res. 2016 Jun 10;118(12):1960–1991. https://doi.org/10.1161/RES.0000000000000104

12. Murphy MP. How mitochondria produce reactive oxygen species. Biochem J. 2009 Jan 1;417(1):1–13. https://doi.org/10.1042/BJ20081386

13. Mdaki KS, Larsen TD, Wachal AL, Schimelpfenig MD, Weaver LJ, Dooyema SDR, et al. Maternal high-fat diet impairs cardiac function in offspring of diabetic pregnancy through metabolic stress and mitochondrial dysfunction. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2016 Mar 15;310(6):H681–H692. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00795.2015

14. Münzel T, Gori T, Keaney JF, Maack C, Daiber A. Pathophysiological role of oxidative stress in systolic and diastolic heart failure and its therapeutic implications. Eur Heart J. 2015 Oct 7;36(38):2555–2564. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv305

15. Oguntibeju OO. Type 2 diabetes mellitus, oxidative stress and inflammation: examining the links. Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol. 2019;11(3):45–63.

16. Patti M-E, Corvera S. The role of mitochondria in the pathogenesis of type 2 diabetes. Endocr Rev. 2010 Jun;31(3):364–395. https://doi.org/10.1210/er.2009-0027

17. Treede R-D, Jensen TS, Campbell JN, Cruccu G, Dostrovsky JO, Griffin JW, et al. Neuropathic pain: redefinition and a grading system for clinical and research purposes. Neurology. 2008 Apr 29;70(18):1630–1635. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000282763.29778.59

18. Kuhner R, Flor H. Structural plasticity and reorganisation in chronic pain. Nat Rev Neurosci. 2016 Dec 15;18(1):20–30. https://doi.org/10.1038/nrn.2016.162

19. Кит О.И. Котиева И.М., Франциянц Е.М., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К., Бандовкина В.А. и др. Влияние хронической нейропатической боли на течение злокачественного процесса меланомы В16/F10 у самцов мышей. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: Естественные науки. 2019;(1(201)):106–111.

20. Егорова М.В., Афанасьев С.А. Выделение митохондрий из клеток и тканей животных и человека: Современные методические приемы. Сибирский медицинский журнал. 2011;26(1-1):22–28.

21. Valavanidis A, Vlachogianni T, Fiotakis C. 8-hydroxy-2’ -deoxyguanosine (8-OHdG): A critical biomarker of oxidative stress and carcinogenesis. J Environ Sci Health C Environ Carcinog Ecotoxicol Rev. 2009 Apr;27(2):120–139. https://doi.org/10.1080/10590500902885684

22. Frantsiyants EM, Neskubina IV, Shikhlyarova AI, Cheryarina ND, Kaplieva IV, Bandovkina VA, et al. The effect of diabetes mellitus under tumor growth on respiratory function and free radical processes in heart cell mitochondria in rats. Cardiometry. 2021;18:50–55. https://doi.org/10.18137/cardiometry.2021.18.5055

23. Kiyuna LA, Albuquerque RPE, Chen C-H, Mochly-Rosen D, Ferreira JCB. Targeting mitochondrial dysfunction and oxidative stress in heart failure: Challenges and opportunities. Free Radic Biol Med. 2018 Dec;129:155–168. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2018.09.019

24. Voulgaridou G-P, Anestopoulos I, Franco R, Panayiotidis MI, Pappa A. DNA damage induced by endogenous aldehydes: current state of knowledge. Mutat Res. 2011 Jun 3;711(1–2):13–27. https://doi.org/10.1016/j.mrfmmm.2011.03.006

25. Santucci R, Sinibaldi F, Cozza P, Polticelli F, Fiorucci L. Cytochrome c: An extreme multifunctional protein with a key role in cell fate. Int J Biol Macromol. 2019 Sep 1;136:1237–1246. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2019.06.180

26. Kim-Campbell N., Gomez H., Bayir H. Chapter 20–Cell death pathways: Apoptosis and regulated necrosis. In: Ronco C., Bellomo R., Kellum J.A., Ricci Z., editors. Critical Care Nephrology. 3rd ed. Elsevier; Philadelphia, PA, USA. 2019:113–121. https://doi.org/10.1016/B978-0-323-44942-7.00020-0

27. Frantsiyants EM, Neskubina IV, Shikhlyarova AI, Yengibaryan MA, Vashenko LN, Surikova EI, et al. Content of apoptosis factors and self-organization processes in the mitochondria of heart cells in female mice C57BL/6 under growth of melanoma B16/F10 linked with comorbid pathology. Cardiometry. 2021;18:121–130. https://doi.org/10.18137/cardiometry.2021.18.121130