Изменения концентрации свободно циркулирующей мутантной ДНК и ДНК дикого типа гена H3F3А (K27M) в крови и люмбальном ликворе у детей с диффузными срединными глиомами на фоне курса лучевой терапии

Цель исследования. Изучить выявляемость свободно циркулирующей ДНК гена H3F3A (K27M) в плазме крови и люмбальном ликворе у детей с диффузными срединными глиомами (ДСГ) на фоне курса лучевой терапии (ЛТ).

Материалы и методы. Молекулярно-генетические исследования проводились методом цифровой полимеразной цепной реакции (ПЦР). Проанализировано 96 образцов люмбального ликвора и 288 образцов плазмы периферической крови 96 пациентов детского возраста. В исследуемом материале определялась концентрация циркулирующей опухолевой (цоДНК) мутантной ДНК и ДНК дикого типа гена H3F3A (K27M) на фоне проводимого курса ЛТ. Забор люмбального ликвора проводился однократно в начале ЛТ, забор крови – трижды: 1‑я проба – до начала ЛТ, 2‑я проба – на фоне суммарной очаговой дозы (СОД) 10–15 Грей (Гр), и 3‑я – после завершения курса ЛТ. Пациенты, которые получили лучевую или химиолучевую терапию, были разделены на следующие группы: 1-я группа включала в себя пациентов со стабилизацией роста опухоли головного мозга в сроки раннего магнитно-резонансного (МР) контроля, 2-я группа – пациентов с прогрессированием заболевания.

Результаты. При стабилизации заболевания после проведенного курса ЛТ на фоне лечения уровень концентрации как мутантного варианта цоДНК, так и цоДНК дикого типа достоверно снижался в анализе крови при третьем заборе. Отсутствие изменений или увеличение уровня концентрации мутантной цоДНК и цоДНК дикого типа гена H3F3A (K27M) к концу курса ЛТ было характерно для пациентов продолженным ростом опухоли с прогрессированием заболевания в виде появления метастатических очагов в центральной нервной системе. При этом концентрация ДНК дикого типа гена H3F3А (К27M) в группе пациентов с прогрессированием была более высокой как в люмбальном ликворе, так в анализе крови при первом заборе.

Заключение. Определение концентрации и динамики циркулирующей опухолевой ДНК мутантного и дикого типа гена H3F3A (K27M) в плазме крови и люмбальном ликворе у детей с диффузными срединными глиомами головного мозга в процессе ЛТ является перспективным с точки зрения прогноза эффективности проводимой терапии.

1. Kfoury-Beaumont N, Prakasam R, Pondugula S, Lagas JS, Matkovich S, Gontarz P, et al. The H3K27M mutation alters stem cell growth, epigenetic regulation, and differentiation potential. BMC Biol. 2022 May 30;20(1):124. https://doi.org/10.1186/s12915-022-01324-0

2. Hauser P. Classification and Treatment of Pediatric Gliomas in the Molecular Era. Children (Basel). 2021 Aug 27;8(9):739. https://doi.org/10.3390/children8090739

3. Groves A, Cooney TM. Epigenetic programming of pediatric high-grade glioma: Pushing beyond proof of concept to clinical benefit. Front Cell Dev Biol. 2022;10:1089898. https://doi.org/10.3389/fcell.2022.1089898

4. Louis DN, Perry A, Wesseling P, Brat DJ, Cree IA, Figarella-Branger D, et al. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Neuro Oncol. 2021 Aug 2;23(8):1231–1251. https://doi.org/10.1093/neuonc/noab106

5. Louis DN, Perry A, Reifenberger G, von Deimling A, Figarella-Branger D, Cavenee WK, et al. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol. 2016 Jun;131(6):803–820. https://doi.org/10.1007/s00401-016-1545-1

6. Louis DN, Wesseling P, Aldape K, Brat DJ, Capper D, Cree IA, et al. cIMPACT-NOW update 6: new entity and diagnostic principle recommendations of the cIMPACT-Utrecht meeting on future CNS tumor classification and grading. Brain Pathol. 2020 Jul;30(4):844–856. https://doi.org/10.1111/bpa.12832

7. Funakoshi Y, Hata N, Kuga D, Hatae R, Sangatsuda Y, Fujioka Y, et al. Pediatric Glioma: An Update of Diagnosis, Biology, and Treatment. Cancers (Basel). 2021 Feb 12;13(4):758. https://doi.org/10.3390/cancers13040758

8. Зайцева М. А., Шехтман А. П., Папуша Л. И., Валиахметова Э. Ф., Ясько Л. А., Друй А. Е. Анализ генетических аберраций в глиомах высокой степени злокачественности у детей. Успехи молекулярной онкологии. 2020;7(3):37-47. https://doi.org/10.17650/2313-805X-2020-7-3-37-47, EDN: HCZZEK

9. Meyronet D, Esteban-Mader M, Bonnet C, Joly MO, Uro-Coste E, Amiel-Benouaich A, et al. Characteristics of H3 K27M-mutant gliomas in adults. Neuro Oncol. 2017 Aug 1;19(8):1127–1134. https://doi.org/10.1093/neuonc/now274

10. Solomon DA, Wood MD, Tihan T, Bollen AW, Gupta N, Phillips JJJ, et al. Diffuse Midline Gliomas with Histone H3-K27M Mutation: A Series of 47 Cases Assessing the Spectrum of Morphologic Variation and Associated Genetic Alterations. Brain Pathol. 2016 Sep;26(5):569–580. https://doi.org/10.1111/bpa.12336

11. Cantor E, Wierzbicki K, Tarapore RS, Ravi K, Thomas C, Cartaxo R, et al. Serial H3K27M cell-free tumor DNA (cf-tDNA) tracking predicts ONC201 treatment response and progression in diffuse midline glioma. Neuro Oncol. 2022 Aug 1;24(8):1366–1374. https://doi.org/10.1093/neuonc/noac030

12. Полянская Е. М., Федянин М. Ю., Боярских У. А., Кечин А. А., Мороз Е. А., Храпов E. А. и др. Прогностическое значение наличия в крови циркулирующей опухолевой ДНК как маркера минимального резидуального заболевания при колоректальном раке I–III стадии. Успехи молекулярной онкологии. 2022;9(2):32–42. https://doi.org/10.17650/2313-805X-2022-9-2-32-42

13. Li Q, Zhang W, Li J, Xiong J, Liu J, Chen T, et al. Plasma circulating tumor DNA assessment reveals KMT2D as a potential poor prognostic factor in extranodal NK/T-cell lymphoma. Biomark Res. 2020;8:27. https://doi.org/10.1186/s40364-020-00205-4

14. Hamisch C, Kickingereder P, Fischer M, Simon T, Ruge MI. Update on the diagnostic value and safety of stereotactic biopsy for pediatric brainstem tumors: a systematic review and meta-analysis of 735 cases. J Neurosurg Pediatr. 2017 Sep;20(3):261–268. https://doi.org/10.3171/2017.2.PEDS1665

15. He L, He D, Qi Y, Zhou J, Yuan C, Chang H, et al. Stereotactic Biopsy for Brainstem Lesions: A Meta-analysis with Noncomparative Binary Data. Cancer Control. 2021;28:10732748211059858. https://doi.org/10.1177/10732748211059858

16. Ng WH, Lim T. Targeting regions with highest lipid content on MR spectroscopy may improve diagnostic yield in stereotactic biopsy. J Clin Neurosci. 2008 May;15(5):502–506. https://doi.org/10.1016/j.jocn.2007.04.005

17. Azad TD, Jin MC, Bernhardt LJ, Bettegowda C. Liquid biopsy for pediatric diffuse midline glioma: a review of circulating tumor DNA and cerebrospinal fluid tumor DNA. Neurosurg Focus. 2020 Jan 1;48(1):E9. https://doi.org/10.3171/2019.9.FOCUS19699

18. Li D, Bonner ER, Wierzbicki K, Panditharatna E, Huang T, Lulla R, et al. Standardization of the liquid biopsy for pediatric diffuse midline glioma using ddPCR. Sci Rep. 2021 Mar 3;11(1):5098. https://doi.org/10.1038/s41598-021-84513-1

19. Tripathy A, John V, Wadden J, Kong S, Sharba S, Koschmann C. Liquid biopsy in pediatric brain tumors. Front Genet. 2022;13:1114762. https://doi.org/10.3389/fgene.2022.1114762

20. De Mattos-Arruda L, Mayor R, Ng CKY, Weigelt B, Martínez-Ricarte F, Torrejon D, et al. Cerebrospinal fluid-derived circulating tumour DNA better represents the genomic alterations of brain tumours than plasma. Nat Commun. 2015 Nov 10;6:8839. https://doi.org/10.1038/ncomms9839

21. Seoane J, De Mattos-Arruda L, Le Rhun E, Bardelli A, Weller M. Cerebrospinal fluid cell-free tumour DNA as a liquid biopsy for primary brain tumours and central nervous system metastases. Ann Oncol. 2019 Feb 1;30(2):211–218. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy544

22. Cantor E, Wierzbicki K, Tarapore RS, Ravi K, Thomas C, Cartaxo R, et al. Serial H3K27M cell-free tumor DNA (cf-tDNA) tracking predicts ONC201 treatment response and progression in diffuse midline glioma. Neuro Oncol. 2022 Aug 1;24(8):1366–1374. https://doi.org/10.1093/neuonc/noac030

23. Rheinbay E, Louis DN, Bernstein BE, Suvà ML. A tell-tail sign of chromatin: histone mutations drive pediatric glioblastoma. Cancer Cell. 2012 Mar 20;21(3):329–331. https://doi.org/10.1016/j.ccr.2012.03.001

24. Schwartzentruber J, Korshunov A, Liu XY, Jones DTW, Pfaff E, Jacob K, et al. Driver mutations in histone H3.3 and chromatin remodelling genes in paediatric glioblastoma. Nature. 2012 Jan 29;482(7384):226–231. https://doi.org/10.1038/nature10833

25. Wu G, Broniscer A, McEachron TA, Lu C, Paugh BS, Becksfort J, et al. Somatic histone H3 alterations in pediatric diffuse intrinsic pontine gliomas and non-brainstem glioblastomas. Nat Genet. 2012 Jan 29;44(3):251–253. https://doi.org/10.1038/ng.1102

26. Chan KM, Fang D, Gan H, Hashizume R, Yu C, Schroeder M, et al. The histone H3.3K27M mutation in pediatric glioma reprograms H3K27 methylation and gene expression. Genes Dev. 2013 May 1;27(9):985–990. https://doi.org/10.1101/gad.217778.113

27. Lewis PW, Müller MM, Koletsky MS, Cordero F, Lin S, Banaszynski LA, et al. Inhibition of PRC2 activity by a gain-of-function H3 mutation found in pediatric glioblastoma. Science. 2013 May 17;340(6134):857–861. https://doi.org/10.1126/science.1232245

28. Wu G, Diaz AK, Paugh BS, Rankin SL, Ju B, Li Y, et al. The genomic landscape of diffuse intrinsic pontine glioma and pediatric non-brainstem high-grade glioma. Nat Genet. 2014 May;46(5):444–450. https://doi.org/10.1038/ng.2938

29. Karremann M, Gielen GH, Hoffmann M, Wiese M, Colditz N, Warmuth-Metz M, et al. Diffuse high-grade gliomas with H3 K27M mutations carry a dismal prognosis independent of tumor location. Neuro Oncol. 2018 Jan 10;20(1):123–131. https://doi.org/10.1093/neuonc/nox149

30. Jansen MH, Veldhuijzen van Zanten SE, Sanchez Aliaga E, Heymans MW, Warmuth-Metz M, Hargrave D, et al. Survival prediction model of children with diffuse intrinsic pontine glioma based on clinical and radiological criteria. Neuro Oncol. 2015 Jan;17(1):160–166. https://doi.org/10.1093/neuonc/nou104

31. Grasso CS, Tang Y, Truffaux N, Berlow NE, Liu L, Debily MA, et al. Functionally defined therapeutic targets in diffuse intrinsic pontine glioma. Nat Med. 2015 Jun;21(6):555–559. https://doi.org/10.1038/nm0715-827a

32. Wan JCM, Massie C, Garcia-Corbacho J, Mouliere F, Brenton JD, Caldas C, et al. Liquid biopsies come of age: towards implementation of circulating tumour DNA. Nat Rev Cancer. 2017 Apr;17(4):223–238. https://doi.org/10.1038/nrc.2017.7

33. Westphal M, Lamszus K. Circulating biomarkers for gliomas. Nat Rev Neurol. 2015 Oct;11(10):556–566. https://doi.org/10.1038/nrneurol.2015.171

34. De Mattos-Arruda L, Mayor R, Ng CKY, Weigelt B, Martínez-Ricarte F, Torrejon D, et al. Cerebrospinal fluid-derived circulating tumour DNA better represents the genomic alterations of brain tumours than plasma. Nat Commun. 2015 Nov 10;6:8839. https://doi.org/10.1038/ncomms9839

35. Frappaz D, Schell M, Thiesse P, Marec-Bérard P, Mottolese C, Perol D, et al. Preradiation chemotherapy may improve survival in pediatric diffuse intrinsic brainstem gliomas: final results of BSG 98 prospective trial. Neuro Oncol. 2008 Aug;10(4):599–607. https://doi.org/10.1215/15228517-2008-029

36. Long W, Yi Y, Chen S, Cao Q, Zhao W, Liu Q. Potential New Therapies for Pediatric Diffuse Intrinsic Pontine Glioma. Front Pharmacol. 2017;8:495. https://doi.org/10.3389/fphar.2017.00495

37. Santivasi WL, Xia F. Ionizing radiation-induced DNA damage, response, and repair. Antioxid Redox Signal. 2014 Jul 10;21(2):251–259. https://doi.org/10.1089/ars.2013.5668